具時滯腫瘤T細胞免疫系統Hopf分支及腫瘤抑制

王晶囡 逯蘭芬 楊德中 張艷橋

摘要：為了探討T細胞對腫瘤生長的抑制作用，根據T細胞免疫識別的有限性，建立了T細胞免疫具有飽和識別腫瘤的時滯模型。以T細胞的轉換率，攻擊率和效應激活時滯為參數，給出了無腫瘤平衡點和腫瘤正平衡點的存在條件與穩定條件。利用規范型與中心流形理論，得到了模型的規范型、經歷H0pf分支臨界條件和分支性質。再用Madab數值模擬展示了系統出現無腫瘤與腫瘤周期增長現象。在相同環境下，比較了飽和函數模型與雙線性函數模型經歷Hopf分支時，效應激活時滯臨界值的差異。理論分析結果揭示了T細胞在抑制腫瘤生長過程中一些理論途徑。

關鍵詞：腫瘤免疫控制;穩定性;Hopf分支;周期解;效應激活時滯

DOI：10.15938/j.jhust.2020.02.018

中圖分類號：0175;0193文獻標志碼：A 文章編號：1007-2683（2020）02-0130-08

1 預備知識

傳染病與惡性腫瘤（或稱癌癥）等一些疾病的發病率和死亡率逐年上升，嚴重威脅著人們的健康，一些生物數學工作者應用微分方程構建模型，經過數理分析，可以得到一些控制或治療疾病的理論途徑。

在實際中免疫效應T細胞殺傷腫瘤細胞時，要通過抗原刺激的CD4+T細胞分泌白細胞介素-2（IL-2）刺激T細胞增殖使其活化，活化的CD8+T細胞分化為毒性T細胞（CTL）來殺死腫瘤細胞，這會導致當腫瘤細胞密度充分大時，輔助性T細胞轉化為的毒性T細胞是不可能無限免疫識別來捕獲腫瘤細胞，即毒性T細胞y的免疫識別捕獲能力是有限的，所以本文將文中描述免疫效應T細胞捕殺腫瘤細胞的雙線性發生率函數（α_ixy（i=1，2））改進為飽和發生率函數（簡化后的Michaelis-Menten函數）

來描述免疫T細胞殺傷腫瘤細胞過程中存在飽和識別與應答的特點，得到如下時滯腫瘤T細胞免疫模型：

其中：x、y、Z分別代表腫瘤細胞、毒性T細胞和輔助性T細胞;r₁、r₂分別代表腫瘤細胞和輔助性T細胞的生長率;k₁、k₂分別代表這兩種細胞的最大容納量;u表示毒性T細胞捕獲腫瘤細胞半飽和系數化簡后的參數，α₁是毒性T細胞對腫瘤細胞的攻擊率;α₂是毒性T細胞在抗腫瘤過程中的消耗率;d₁是毒性T細胞的自然死亡率;β是輔助性T細胞向毒性T細胞的轉換率;τ是輔助性T細胞向毒性T細胞轉化過程中的反應時間。

2 平衡點存在性

3 平衡點穩定性分析

由于平衡點中第一個分量表示腫瘤細胞，恰好E₀，E₂及E₄這3個平衡點的第1個分量為零，故稱它們為系統（2）的無腫瘤平衡點，如果它們穩定，則標志著腫瘤可以被消除;腫瘤正平衡點E*（x*，y*，Z*）標志著系統（2）腫瘤細胞與免疫效應T細胞處在共存狀態，若穩定，則標志著腫瘤以一定數量穩定存在。根據Routh-HuIWiu定理，來確定以上平衡點的穩定性。

從定理2可知，當m₃<0且引理2中三次方程（3）存在唯一正根條件下，不考慮時滯影響因素時，系統（2）的無腫瘤平衡點E₀，E₂及E₄都不穩定，這說明輔助性T細胞向毒性T細胞的轉換率β與毒性T細胞對腫瘤細胞的攻擊率α₁是影響腫瘤不能消除的兩個重要因素。

另外，在輔助性T細胞向毒性T細胞的轉化過程中，還存在一個重要的影響因素就是效應T細胞激活過程中存在的時間延遲τ。下面來討論免疫系統中存在的時滯因素對腫瘤正平衡點E*（x*，y*，Z*）穩定性的影響。經計算可得系統（2）在腫瘤正平衡點E*處的線性化特征方程的表達式為

定理3若假設H1和H2成立，則當時滯τ=0時，系統（2）的腫瘤正平衡點E*局部漸近穩定。

定理3的證明同樣可由Routh-Hurwih定理得到，下面討論當參數τ增大時，腫瘤正平衡點E*的穩定性。根據參數的連續依賴性，系統（2）在腫瘤正平衡點E*處線性化系統的特征方程出現零實部根時，E*的穩定性發生改變，由腫瘤正平衡點E*的存在條件，可知特征方程無零根，所以只考慮該特征方程存在純虛根的情況，假設系統（2）的特征方程存在一對純虛根，記為λ=iω，將其代入式（5）中，分離實部和虛部，得到如下超越方程：

同理，可得時滯因素對平衡點E₄穩定性的影響。

4 HOPf分支

工程上常用時間多尺度方法計算HOPf分支的規范型，但如果系統的非線性項的存在二次項時，多用規范型與中心流形理論來研究，下面來研究腫瘤正平衡點E*處經歷Hopf分支的條件及其性質。

5 數值模擬

下面參考文[18]參數值（如表1所示）來驗證本文無腫瘤平衡點E₄及腫瘤正平衡點E*的存在性、穩定性與周期變化的相關條件與結論。響系統出現周期解的臨界時間。

6 結論

從上面的理論分析可知，參數數α₁、β、τ是影響無腫瘤平衡點E₄與腫瘤正平衡點E*存在，局部漸近穩定的重要因素，當α₁較大時，無腫瘤平衡點穩定即腫瘤可消除，當α₁較小時，轉化反應時間在一定范圍內腫瘤量可控。由理論分析結果揭示了免疫T細胞可以在如下幾方面來抑制腫瘤生長：

1）尋找體內或培養毒性T細胞對腫瘤細胞敏感性來提高攻擊率α₁;

2）研制加速向毒性T細胞的轉換的催化藥物或者酶類等催化劑來提高轉換率β;

3）研發包裹藥物的材料加速向毒性T細胞轉化過程中反應時間，或控制腫瘤飽和度來抑制腫瘤生長。

另外，從食物的攝取、體能方面增強免疫力以及樂觀的心態也是抑制腫瘤的一些途徑。