同型半胱氨酸對血管性認知障礙患者的影響

劉麗君，韓智群，鄧 馨

20世紀90年代，Hachinski[1]第一次提出了血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的概念，其主要概括了腦血管性疾病引起的輕度認知損害并可發展為一種癡呆類綜合征。目前，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)作為腦血管疾病的獨立危險因素，其對患者認知程度的影響也逐漸得到學者共識[2]。多數缺血性腦血管性疾病都不同程度伴隨有同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高，且持續的Hcy升高可導致認知障礙加重[3]。由于神經損傷的不可逆性，通過消除老年患者群中的HHcy，并不能治愈認知障礙[4]，通過降低患者血清Hcy水平是否可延緩認知障礙的進展，尚需要進一步證實。本研究通過降低患者 Hcy水平證實其對延緩血管性腦病伴認知障礙水平的下降速度有一定作用，旨在為臨床診治提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015-07至2018-06收治的血管性腦病合并認知障礙患者。入組標準：(1)年齡60～70歲，應用葉酸加B族維生素聯合用藥規律治療6個月；(2)經體格檢查及輔助檢查臨床確診為非癡呆型認知障礙；(3)患者及家屬自愿配合全程治療并完成量表評估；(4)未應用過抗精神病藥物或抗膽堿酯酶藥物。排除標準：(1)原發阿爾茨海默癥及其他病因伴發認知障礙；(2)曾服用影響血Hcy水平的其他藥物；(3)病情嚴重，合并嚴重肝腎及內分泌疾病；(4)因其他原因中斷研究者。共有77例血管性腦病合并認知障礙患者入選，入選后所有患者每周進行血液檢查測定血清Hcy，將連續3次Hcy<10.8 μmol/L者分為正常組(n=45)，血Hcy>10.8 μmol/L為升高組(n=32)。兩組一般情況差異無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性，本研究經解放軍總醫院京東醫療區倫理委員會批準。

項目正常組(n=45)升高組(n=32)χ2/tP平均年齡(歲)65.74±2.1564.97±1.162.871.66性別(n;%) 男34(75.6)24(75.0)2.751.79 女11(24.4)8(25.0)學歷(n;%) 大專以下11(24.4)9(28.1)2.321.92 大專和本科20(44.4)14(43.8)2.361.98 研究生以上14(31.1)9(28.1)2.241.83高血壓(n;%)15(33.3)11(34.4)2.131.73

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者予口服 0.8 mg葉酸，0.5 mg維生素B12和20 mg維生素B6，1次/d,積極治療18個月[4]。

1.2.2 觀察指標及標準 在治療后6、12、18個月對兩組患者分別應用簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)；蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)進行分析。 (1)MMSE量表主要包括對時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言和視覺空間等7項測試，總分30分，每項回答正確記1分，回答錯誤或不知道記0分，得分越高認知功能越好。根據評分結果分為：21～26分輕度癡呆,10～20分中度癡呆和0～9分重度癡呆。(2)MOCA包括視空間、執行能力、命名能力、注意力、語言能力、抽象能力、延遲回憶和定向力測試，總分30分。教育程度≤12年總分加1分，<26分提示認知功能異常。評估患者認知障礙下降情況。以上兩組評分量表均為數值越低認知功能越差。將兩組間下降速度進行比較。將結果進行如實記錄、比對。

2 結 果

2.1 MMSE評分對比 升高組和正常組治療后12、18個月MMSE評分均有下降，但差異無統計學意義。正常組治療12、18個月的MMSE評分下降速度明顯低于升高組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

組別例數治療6個月治療12個月治療18個月正常組4520.20±3.2018.61±4.18①17.73±3.87①升高組3220.83±4.1217.18±2.7415.29±4.12

注：與升高組比較，①P<0.05

2.2 MoCA對比 兩組治療后6、12、18個月進行MoCA對比，結果發現正常組的定向力、延遲回憶、視知覺、命名、注意及總分6項評分均高于升高組，且下降速度較升高組緩慢，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

項目正常組(n=45)治療6個月治療12個月治療18個月升高組(n=32)治療6個月治療12個月治療18個月P執行0.2±0.30.3±0.30.2±0.20.2±0.30.3±0.20.2±0.20.11流暢性0.9±0.40.8±0.30.8±0.20.9±0.30.8±0.20.7±0.30.14定向力5.9±1.35.8±1.45.6±1.25.9±1.45.6±1.35.3±1.20.03計算1.8±1.11.7±0.91.7±1.21.8±1.11.7±1.31.6±1.20.06抽象1.6±0.91.5±1.41.3±1.21.6±1.11.4±1.11.3±0.80.07延遲回憶0.9±0.80.7±0.50.6±0.80.9±0.60.5±0.70.5±0.50.04視知覺1.6±0.41.4±0.31.2±0.21.6±0.41.3±0.31.1±0.30.02命名3.2±0.53.1±0.32.9±0.53.2±0.33.0±0.52.8±0.50.03注意2.3±0.72.2±0.52.0±0.52.4±0.82.2±0.31.8±0.50.03MoCA-B總分18.4±4.317.5±3.616.3±3.418.5±4.116.9±3.315.4±2.90.03

3 討 論

認知障礙是影響患者生存質量的重要指標之一，如何延緩非癡呆型認知障礙的進展，減慢認知水平的下降速度已成為臨床及家屬重點關注的問題。目前，Hcy作為缺血性腦血管病的獨立危險因素已得到共識[7]，對降低Hcy可有效延緩血管腦病的相關研究也不斷開展[8]。臨床研究發現，不同的生物學機制可以將Hcy升高與認知功能損害聯系起來，包括血管機制到局部腦萎縮，神經元纖維絞索和淀粉樣蛋白斑塊形成，神經元死亡和遺傳機制，相關機制并不互斥，且幾種不同的通路可能同時存在[9-11]。本研究從降低患者的Hcy入手，評估患者認知障礙的降低速度，將連續3次Hcy<10.8 μmol/L者為正常組，將Hcy>10.8 μmol/L為升高組。在治療6、12、18個月后對兩組行MMSE檢查，結果發現正常組的下降速度明顯低于升高組，差異有統計學意義；為進一步驗證結果，對兩組患者治療6、12、18個月后行MoCA，結果發現治療后正常組 6、12、18個月的MoCA評分下降速度明顯低于升高組，其中正常組的定向力、延遲回憶、視知覺、命名等評分較升高組低，與MMSE評分結果一致。證明當Hcy降低至正常水平時，患者繼續進行葉酸加B族維生素聯合用藥治療可減緩認知障礙的下降。這與文獻[9]進行的1例薈萃分析結論一致，說明Hcy水平與認知障礙間存在著一定的梯度關聯，當Hcy水平升高至一定程度時，患者的認知障礙將不同程度地加速。有研究對1670例老年患者的記憶力水平進行了6年的評估， Hcy>8 μmol/L的患者記憶力測試評分明顯低于Hcy正常者；與之相反，治療后<6 μmol/L的患者，其記憶力水平有明顯提高[3，10]。這些實驗都不同程度證明，Hcy升高與認知障礙損害之間有密切的關系。文獻[11]列舉兩項試驗(2825例參與者)，安慰劑組出現認知功能減退，B族維生素治療組(因HHcy或缺乏B族維生素)能顯著改善認知功能狀態，說明葉酸加B族維生素聯合用藥治療可減緩認知障礙的下降。

血漿Hcy水平影響神經功能的作用機制可能為，Hcy可激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體,產生神經細胞興奮毒性,促進神經細胞的死亡；從而損害神經元,甚至使神經元凋亡,影響患者的認知功能,參與癡呆的發生、發展[12]。但目前仍未有明確的共識及治療方法，結合當前缺血性腦病的頻發，迫切需要大量的相關實驗進一步證實HHcy與認知損害之間的遞增、時序關系，從而讓該類患者獲益。

綜上所述，本研究通過對缺血性腦病患者的認知障礙下降速度進行研究，發現降低腦缺血患者的Hcy水平至正常，可減緩認知障礙下降速度，對提高預后及生存質量有一定作用。下一步將擴大篩查樣本年齡，進行其他相關認知障礙的研究。