胃食管反流病的臨床研究進展

魏從光，魏曉艷 綜述 郝潤春 審校

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)主要是指上消化道內的內容物反流到食管的一種疾病，可引起以反酸、燒心等為主要表現的消化道不適癥狀，也可出現咳嗽、哮喘、咽部異物感等消化道以外的癥狀。GERD的發病機制比較復雜，如果治療不當或不及時，極易影響患者的生活質量和健康[1]。文獻[2,3]顯示，GERD在全球的發病率約為13.3%，而且隨著時間的推移，人們的生活方式、飲食習慣及經濟水平的改變，GERD的發病人數逐年呈上漲趨勢，該病的相關研究也逐漸成為大家關注的熱點，本文就GERD的發病機制、臨床表現、診斷及治療進行綜述。

1 病因及發病機制

1.1 食管括約肌功能異常 食管括約肌包括食管上括約肌和食管下括約肌，兩者在抗反流中發揮的作用程度不同。相關研究表明，反流物的組成和體位會影響食管上括約肌的反應[4]。另外，食管咽喉反流的患者食管上括約肌通常存在功能障礙，從而說明咽喉反流的發病機制中食管上括約肌的功能障礙也參與了其中[5]。抗反流屏障最重要的結構為食管下括約肌，下括約肌的正常收縮可以避免胃內容物反流入食管，有相關研究顯示，健康人的食管下括約肌靜息壓明顯比GERD患者的高，Matthias P等[6]研究表明，食管下括約肌的縮短以及靜息壓的降低可導致下括約肌受損，而且食管的酸暴露程度影響下括約肌的受損程度，兩者呈正相關。

1.2 酸袋的影響 吳菁等[7]提出，酸反流與酸袋的位置和長度都有關，但跟酸袋的位置有更大的相關性，位置越高，越容易發生反流。另外，有研究顯示，有食管裂孔疝的患者更容易出現酸袋，而且疝孔越大，酸袋的位置就越高[8，9]。

1.3 食管廓清功能障礙 食管廓清功能分為化學清除和容量清除，主要是通過食管的推進性蠕動將食管內容物排空。研究顯示，GERD患者的食管體部存在運動障礙，被稱為無效食管運動(ineffective esophageal motility，IEM)[10]。Hu 等[11]的研究發現，有食管動力異常的，在非糜爛性反流病中占4%，在反流性食管炎中占22%，在Barrett食管中占21%，食管動力下降越明顯，食管的損傷程度就越重。臨床上，可以將GERD有無無效食管運動分為無IEM、輕度IEM和重度IEM。Leandri等[12]發現，無IEM和輕度IEM的GERD患者，食管清除能力和酸暴露時間變化不明顯，而重度IEM的患者酸暴露時間和食管清除能力都有明顯的改變。Jiang等[13]研究提示，難治性GERD可能與IEM有關，因為IEM會影響GERD的酸反流和酸暴露。然而，也有學者認為，IEM與食管炎的嚴重程度無關，而且IEM的發生率在健康者和GERD患者之間沒有差異性[14，15]。

1.4 唾液的防御作用 食管的化學清除能力與唾液的成分、唾液的量及運輸能力有關。當食管內有反流物時，會激活食管-唾液反射分泌唾液，進而引起食管蠕動而增加食管的廓清能力。相關研究報告顯示，GERD患者的食管化學清除能力下降，且反流性食管炎的患者下降尤為顯著[16]。有大量的關于唾液分泌的病理生理機制研究，其中有一項研究表明，下段食管黏膜分泌的液體中含有的碳酸氫鹽的量是唾液中的1/3，這可能是上段食管黏膜免受損害的原因，也是食管外癥狀發生的概率下降的一個潛在的重要機制[17]。

1.5 食管黏膜屏障功能下降 食管黏膜具有保護性屏障，由上皮前屏障、上皮屏障和上皮后屏障組成。上皮前屏障主要通過堿性保護液來防止食管上皮細胞與氫離子直接接觸。上皮屏障在食管黏膜屏障中起主要作用,可防止H+進入細胞內，同時可以緩沖或清除進入細胞內的H+，GERD感知燒心癥狀的重要機制是食管鱗狀上皮細胞間隙增寬(dilated intercellular space，DIS)[18]。現有的研究已經證實GERD患者都存在DIS，但程度不同，DIS在NERD患者中表現尤為顯著[19]。另外食管的高敏感性可能也與燒心癥狀有關[20]。

1.6 精神心理因素 隨著對GERD研究的深入，一些GERD的治療效果不理想，而且其癥狀與發病情況又不能用一般的機制進行解釋時，心理因素對GERD的影響也越來越被臨床所關注及支持。隨著經濟的快速發展，隨之而來的壓力也逐漸增加，再加上生活節奏的加快，在一定程度上提高了GERD的發病率。有研究顯示，抑郁、焦慮或慢性心理應激狀態下均可導致NERD；Okuyama 等[21]發現，GERD患者普遍存在抑郁、焦慮等問題，而且NERD患者有心理問題的比例明顯高于其他患者[22，23]。Kessing 等[24]研究認為，焦慮、抑郁心理狀態可增加GERD反流相關癥狀的風險；食管的生理功能也會受不良情緒的影響，同時心理因素對藥物治療的效果也有明顯的影響。但目前為止，精神心理因素對GERD的病理生理機制還不太清楚。

2 臨床表現

GERD的臨床表現多樣，主要分為食管表現和食管外表現，最典型的癥狀就是反酸和燒心，常在進食1～2 h發生，彎腰、腹壓增高、仰臥位可加重反流和燒心癥狀，Jun等[25]發現，夜間反流以弱酸為主,而且影響患者的睡眠質量。GERD的非典型癥狀包括胸痛、吞咽疼痛、消化不良、惡心、早飽、腹脹、噯氣等，GERD消化道以外的癥狀包括咽喉炎、哮喘和慢性咳嗽,甚至會出現咽部異物感、堵塞感等。調查顯示,耳鼻喉科門診咽喉部不適的患者中約1/3患有GERD[26]。嚴重的GERD還可引起吸入性肺炎，甚至出現肺纖維化。

3 診 斷

GERD的診斷方法有多種，包括癥狀診斷、胃鏡檢查、上消化道造影、PPI試驗性治療、24 h食管pH監測、食管測壓等，其中以胃鏡檢查和食管pH監測為主。然而傳統的 24 h 食管pH監測由于不能識別弱酸和非酸而容易導致GERD漏診，而近幾年出現的多通道阻抗聯合食管 pH 監測系統可以很好地解決24 h 食管pH監測的短板，新型的多通道阻抗聯合食管pH監測系統不僅能檢測出患者反流物的pH是屬于酸性的、弱酸性的、還是弱堿性的，同時還可以檢測出反流物的性質是氣體、液體、還是混合的，這有利于對GERD 的診斷[27,28]。

4 治 療

4.1 一般治療 調整生活方式，戒煙戒酒，改變飲食習慣，忌油膩、辛辣食物及控制體重是最基礎的治療方法。

4.2 藥物治療 GERD的一線治療是藥物治療，常用藥物包括抑酸藥、抗酸藥、促胃腸動力藥、黏膜保護藥等。醫師會根據患者情況制定不同的治療方案。研究顯示，聯合用藥較單一用藥效果顯著[29]。質子泵抑制藥聯合促胃腸動力藥和(或)黏膜保護藥可加速減輕患者的臨床癥狀，對于在一定程度上伴有精神心理因素的GERD患者，常規治療效果不佳，可考慮加用抗焦慮藥物[30]。另外，采用中西醫結合的治療方法，也能顯著緩解患者的臨床癥狀。

4.3 手術治療 對于癥狀持續、藥物治療效果不佳、有并發癥和生活質量嚴重下降的患者可考慮手術治療，包括內鏡下治療、磁性括約肌增強術(MSA)和外科手術治療。

(1)內鏡下治療：內鏡下治療是一種簡便、微創的抗反流治療方式，介于藥物治療和手術治療之間。已經開展的包括射頻治療、抗反流黏膜切除、抗反流黏膜套扎、MUES內鏡下胃底折疊術。相關研究也顯示，內鏡下射頻治療、抗反流黏膜切除、抗反流黏膜套扎在GERD的治療中都取得了顯著的效果，患者的反流次數、反流持續時間及酸暴露時間都明顯減少[31]。尤其是射頻治療在我國開展比較成熟，并且最為廣泛，近期和遠期療效都較好。而MUSE內鏡下胃底折疊術近期療效較好，且剛完成臨床試驗，遠期療效有待進一步考證。

(2)MSA：它是將由磁力珠組成的LINX抗反流系統(LINX Anti-reflux system)置入LES部位，利用磁珠互相吸引達到抗返流作用[32]。LINX抗反流系統具有模擬人體食管下括約肌正常生理功能的作用，是近年來興起的一種新型治療技術。 一項單中心研究發現能夠有效緩解患者癥狀[33]。LINX抗反流系統是一種符合人體生理解剖的GERD治療方法，但MSA的遠期療效及安全性還需要大量的臨床研究來證實。

(3) 外科手術治療：外科手術治療主要是腹腔鏡Nissen胃底折疊術；通過外科手術治療，不但能提高治療效果，還能提高生活質量，同時還能預防切口疝發生，有助于GERD患者的早日康復。

隨著人們生活方式及習慣的影響，GERD的發病率近年呈上升趨勢,GERD的危害性漸漸被大家發現和認識，大家對該病的關注也越來越多。雖然GERD的發病機制、診斷和治療方法上取得了一定的進展，但仍需解決以下問題：(1)食管括約肌功能異常是原發性，還是繼發性，與食管炎的嚴重程度是否有關；(2)唾液具有防御作用，發生GERD的患者是否存在唾液分泌功能障礙；(3)GERD的發生機制尚未完全清楚，仍需要建立更多的動物模型來研究其病理生理學；(4)酸袋的發現能更好地解釋餐后胃酸反流的現象，但由于其研究不足，酸袋的影響機制也將成為研究方向之一；(5)仍需要大量的臨床研究來證實磁性括約肌增強術的LINX抗反流系統的遠期療效和安全性。