棕色脂肪細胞分化的分子調控及研究進展

張曉靜，李 屹，朱 琳，張 蛟，俞 泓 綜述 劉惠亮 審校

近年來，對棕色脂肪細胞(brown adipose tissue，BAT)分化的分子進行調控，已成為主要研究方向，研究中發現BAT分化過程中有許多新的分子和蛋白參與。BAT其特點是組織中有豐富的毛細血管，脂肪細胞內散在許多小脂滴，線粒體大而豐富，核圓形，位于細胞中央。這種脂肪細胞稱為多泡脂肪細胞。BAT在成人極少或無，新生兒及冬眠動物較多，在新生兒主要分布在肩胛間區、腋窩及頸后部等處。棕色脂肪組織主要功能是在寒冷的刺激下，BAT內的脂類分解、氧化，散發大量熱能，有利于新生兒的抗寒和維持冬眠動物的體溫。過去一直認為在成人無活性，但在2004年，Truong用氟脫氧葡萄糖正電子發射體層攝影(FDG-PET)，首次發現腫瘤和成人體內存在著有活性的BAT。通過使用PET掃描儀觀察到亮的很小的區域，這些就是人體內的棕色脂肪組織。它們非常活躍地消耗葡萄糖，以產生熱量，因此在PET掃描儀上顯示是亮的。2008年底Science雜志公布了該刊評出的2008年年度十大科學突破，其中一項為關于棕色脂肪組織的研究，BAT受到越來越多研究者青睞，成為目前較熱的研究領域之一。筆者為了進一步研究BAT分化的分子調控現狀進行綜述。

1 起 源

BAT和白色脂肪細胞形態和功能都有明顯的不同：(1)形態不同。白色脂肪細胞由1個大脂滴構成；而BAT是由諸多的小脂滴、細胞質、線粒體、細胞器等構成，同時還有豐富的氧氣供應，可受交感神經支配[1]。(2)功能不同。白色脂肪細胞的功能主要是通過分泌激素來維持體內的能量平衡，在大脂滴中用三酰甘油的形式把能量儲存。BAT的功能主要是提供能量、將多余的脂肪氧化、排出熱量，通過這些功能維持人體的正常體溫，以防體溫過高或過低[2]。

在以往的醫學中，學者們一直認為白色脂肪細胞和BAT起源相同，后來隨著醫學的進一步發展，學者們才發現這兩種細胞的起源不同。后經過小鼠實驗證明，BAT起源于祖細胞(轉錄因子Myf5的表達者)，該實驗結果顯示，將小鼠放置于嚴寒的空氣中，小鼠體內的部分白色脂肪細胞就會轉變為BAT，使得小鼠體內存在兩種BAT，這兩種BAT基因不相同，學者將白色脂肪細胞轉變成的BAT又稱為米色脂肪細胞。在一般情況下，米色脂肪細胞的細胞表達要明顯低于BAT，但機體處于嚴寒的環境下或是給予一定的刺激時，米色脂肪細胞的細胞表達同BAT[3，4]。

2 參與BAT分化主要調控分子

經研究可知，脂肪細胞的分化由很多的分子進行調控，其中，BAT的分化過程主要由含PR結構域的蛋白16這種分子進行調控。近年來學者們還發現，BAT和米色脂肪細胞的分化還受到其他分子的調控，主要是叉頭框蛋白C2和T-box基因家族[5]。

2.1 轉錄因子 在細胞分化過程中需要轉錄因子，而BAT和白色脂肪細胞的分化過程中需要的轉錄因子就是過氧化物酶體增殖物激活受體γ，臨床上簡稱為(PPARγ)，研究發現這種轉錄因子可以將小鼠體內的白色脂肪細胞轉化為BAT，轉化成BAT的白色脂肪細胞仍可表達出原白色細胞的標志，但不可以表達BAT的標志，這是這兩種細胞的本質區別[6]。

2.2 含PR結構域的蛋白 16對BAT的分化過程進行調控，該分子在臨床上簡稱為(PRDM16)，主要在BAT中發揮作用，可與蛋白和PGC-1共同作用，一起達到調控分化的目的[7]。含PR結構域的蛋白16除了上述功能之外還可以對白色脂肪細胞的表達產生抑制作用，還可以和C-末端結合蛋白的兩種成員(CtBP2和CtBP1)進行結合，共同抑制活性蛋白在白色脂肪細胞中的表達，C-末端結合蛋白是一種抑制因子，主要是抑制轉錄[8]。綜上所述，含PR結構域的蛋白16具有兩方面的作用：一方面的作用是加快BAT的分化；另一方面的作用是對白色脂肪細胞的分化進行強有力的抑制，作用的最終目的是增加BAT[9]。

2.3 BAT的能量代謝及生物合成 依靠PGC-1α進行調控，BAT進行分化和發揮功能時都要依靠PGC-1α。但是PGC-1α并不能決定BAT的分化方向，也不能決定BAT的具體形態[10]。RIP140可以對PGC-1α的活性產生抑制作用，通過抑制PGC-1α的活性，最后達到抑制BAT分化的目的。RIP140是C-末端結合蛋白中的一種，抑制核轉錄，學者們經過實驗研究可知，當脂肪細胞中RIP140的含量減少時，脂肪細胞會表達大量的UCP-1；當脂肪細胞中RIP140的含量增加時，脂肪細胞會表達極少的UCP-1[11]。

口袋蛋白和SRC都參與脂肪細胞分化的調控過程，口袋蛋白中起作用的是視網膜細胞瘤蛋白(簡稱為pRb)和p107，它們主要是抑制PGC-1α的轉錄；SRC中起作用的是SRC2，主要是影響能量代謝，在小鼠實驗中，SRC2使小鼠的產熱和散熱都明顯增加，主要是抑制PGC-1α的活性[12]。

2.4 FOXC2轉錄因子 在叉頭螺旋結構中有一類具體為FOXC2的轉錄因子，經實驗研究可知，在人體和小鼠體內都有大量的FOXC2，FOXC2作用于白色脂肪細胞時，可以誘導其轉變為BAT，同時增加線粒體的表達，產生大量的能量；此外，FOXC2還可以對胰島素抵抗的情況進行明顯改善，明顯降低高三酰甘油血癥[13]。

有學者發現，在米色脂肪細胞和BAT中還有另一種轉錄因子的存在，該轉錄因子為Tbx15，當降低Tbx15的含量時，米色脂肪細胞中的標志性分子含量就會明顯降低，在BAT中也有相同的結果，但是米色脂肪細胞中標志性分子含量下降程度要明顯大于BAT，因此可以發現，Tbx15在形成米色脂肪細胞中發揮重要的作用[14]。

3 其他參與BAT分化的主要因子

TGF-β中有一類蛋白為骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)，發揮主要調控作用的時間為干細胞分化脂肪細胞時，BMPs在醫學上有20種，其中有兩種蛋白經過臨床驗證，發現它們和BAT的分化有非常明顯的關系，這兩種蛋白為BMP4和BMP7[15]。BMP7調控細胞分化主要是通過激活PRDM16，首先是要激活Smads信號通路；調控細胞產熱主要是通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)[16]。以往臨床上對BMP4的認識較少，只了解BMP4調控白色脂肪細胞的分化，并不知道其與BAT的分化也有明顯的關系，2013年有學者對小鼠的BMP4進行研究發現，當BMP4作用于白色脂肪細胞時，可以將BAT的特點誘導出來，同時還可以明顯降低肥胖等并發癥的發生[17]。另外通過實驗還可知道，BMP4的含量越多時，能量代謝就多，胰島素的敏感性也越高；當BMP4的含量越少時，白色脂肪細胞含量明顯增加，能量代謝越少，胰島素敏感性也越低。這次實驗證明了白色脂肪細胞轉變為BAT時，BMP4發揮了重要的作用[18]。

有學者發現，機體在運動時，肌肉細胞可以分泌出PGC-1α，PGC-1α可以最終形成鳶尾素，鳶尾素和BMP4作用相同，都可以將白色脂肪細胞誘導轉變成BAT，但是鳶尾素還可以增加糖耐量，從而良好地控制體重[19]。代謝調控分子還有成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)，在機體內主要是由肝臟合成，也主要在肝臟發揮具體作用。但是當外界環境寒冷時，BAT和米色脂肪細胞也會產生一定的FGF21，此外，機體受到一定量的β腎上腺素刺激時，也會由米色脂肪細胞和BAT產生FGF21[20]。FGF21不僅可以調節胰島B細胞的功能，還可以維持機體的血糖平衡，還可以在肝臟脂肪的代謝中發揮作用。有學者提出脂肪細胞分泌的FGF21可以明顯提高UCP-1的含量，還可以提高產熱基因在脂肪細胞中的含量，而且經研究可知，該結果在白色脂肪細胞中更為明顯，在實驗中，當小鼠體內FGF21的含量明顯減少時，白色脂肪細胞轉化為BAT的程度明顯減弱，而且也不能更好地適應寒冷的環境，但是FGF21可以激活PGC-1α，從而提高白色脂肪細胞向BAT轉化的程度。

機體中調節體液平衡通常是利用鈉尿肽(natriuretic peptide， CNP)，CNP不僅可以維持體液的平衡，還可以維持血流動力學的平衡。CNP主要分為心室CNP和心房CNP，高濃度的CNP可以將小鼠體內的白色脂肪細胞轉化為米色脂肪細胞，同時還可以將BAT中的產熱基因明顯增加，發生這一生理反應主要是通過激活相關的蛋白，從而增加脂肪細胞的分化。

綜上所述，可知BAT的分化受到了許多不同分子的調控，這些調控有直接作用，也有間接作用，這些臨床研究為進一步研究BAT的分化提供了豐富的實驗基礎。但是以往實驗中實驗對象多為小動物，小動物和人體的生理結構仍有一定的區別，在小動物實驗中得出的調控BAT分化的結果是否完全適用于人體，還需要今后大量的臨床實驗來證明。通過實驗還可知道，BAT還具有產熱和散熱功能，該功能可以在臨床上治療肥胖患者及其他類型的患者，今后臨床上治療肥胖患者可以從BAT的散熱功能入手，可能會成為臨床上研究的新方向，今后臨床上研究的重點可能為如何通過分化BAT來提高BAT的數量及其活性。