影響萬古霉素血藥濃度因素及臨床藥師干預對治療效果的影響

連玉菲，楊玉鵬，王彥澤，張 玥，邱學佳，方靈芝，劉洪濤

萬古霉素屬于一種糖肽類抗生素，常用于治療革蘭陽性細菌感染相關疾病。若血藥濃度不達標，會對患者產生不利的影響[1]；若濃度過高，則會產生耳及腎毒性反應。為了保證萬古霉素治療的療效及安全性，需要結合患者的肌酐清除率，確定給藥劑量，特別是老年患者、新生兒及腎功能不全患者等，應對血藥濃度進行監測[2]。但研究發現，即使對某些患者按照肌酐清除率確定給藥劑量，仍存在血藥濃度未達標的情況[3]。因此，本研究對影響萬古霉素血藥濃度的相關因素進行分析，加強臨床藥師干預，以提高萬古霉素的臨床治療療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2018-07至2019-07在我院接受萬古霉素血藥濃度監測的患者120例，結合實驗室檢查、醫學影像學檢查、病歷情況等，對入選的120例基本情況(包括：性別、年齡、身高、體重、白蛋白水平、肌酐、基礎病、血藥檢測濃度等)進行收集。納入標準[4-6]：(1)年齡≥18歲；(2)靜脈注射萬古霉素治療；(3)為初次給藥；(4)在對萬古霉素血藥濃度進行監測時，給藥達到3～4個維持劑量；(5)臨床資料完整，且對本研究方案知情同意。排除標準：(1)血藥峰濃度未達到穩定血藥濃度；(2)血藥濃度水平>50 μg/ml。

1.2 方法 注射用鹽酸萬古霉素由浙江醫藥股份有限公司生產，批準文號為國藥準字H20033366號，規格為0.5 g(50萬U)。采用熒光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay analysis，FPIA法)對萬古霉素血藥濃度進行監測。采用Vital Scientific公司生產的型號為Viva-E全自動生化分析儀，試劑為Siemens HealthcareDiagnostics Inc生產的萬古霉素檢測試劑(生產編號：4W019UL)。將萬古霉素血藥濃度未達標與超標的86例隨機分為干預組與非干預組，每組43例，臨床藥師對干預組進行干預，干預方法：臨床藥師首先對患者臨床資料進行查看，結合萬古霉素治療指南，針對患者的具體情況制定個性化的給藥建議，并通過血藥濃度檢測報告單與電話溝通等方式，對萬古霉素給藥劑量進行調整。

2 結 果

2.1 影響血藥濃度的單因素分析 經單因素分析，影響萬古霉素血藥濃度的因素包括年齡、BMI、血漿白蛋白水平、肌酐清除率、中重度外周水腫、肝功能異常及基礎性疾病(P<0.05，表1)。

表1 影響萬古霉素血藥濃度的單因素分析結果

2.2 影響血藥濃度的多因素分析 將上述單因素分析存在統計學差異的相關因素代入多元Logistic回歸模型，結果顯示年齡、中重度外周水腫、腎功能異常及BMI為影響萬古霉素血藥濃度的相關因素，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 影響萬古霉素血藥濃度的多因素分析結果

注：F=10.293，P=0.038，R2=0.302(β表示偏回歸系數，β’表示標準化回歸系數；S.E.表示標準誤)

2.3 干預效果對比 干預組血藥濃度達標率、患者30 d病死率及不良反應發生率均優于非干預組，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組接受萬古霉素血藥濃度監測患者的干預效果比較 (n；%)

3 討 論

目前，國內關于萬古霉素血藥濃度監測依據為血藥谷濃度，主要參考美國的相關指南。萬古霉素血藥谷濃度應達到10～20 mg/L，而對于其他疾病(菌血癥、心內膜炎、腦膜炎、院內感染性肺炎)患者血藥濃度則可達到15～20 mg/L[7，8]。在國內，萬古霉素血藥濃度達標率較低，均在50%以下[9，10]，且對于重癥疾病患者而言，萬古霉素血藥谷濃度達標率則更低。

本研究發現，萬古霉素血藥濃度達標率僅為28.33%，考慮存在除了肌酐清除率外的其他相關影響因素，或者影響萬古霉素血藥濃度的相關因素還有很多，這些因素均參與到了萬古霉素血藥濃度的變化之中[11-13]。首先，毋庸置疑的一點就是血肌酐水平會對萬古霉素血藥濃度產生一定的影響，但是血肌酐水平還會受到其他相關因素的影響，如患者性別、年齡、血白蛋白水平、藥物自身及腎功能等方面因素的影響。萬古霉素廣泛分布于患者機體之中，除了可在心肺腎等臟器之中的藥物濃度較高，在各種體液之中也有較高的濃度，包括腹水、尿液、心包液、炎性狀態下的腦脊液及滑膜液等[14]。因此，當患者發生中重度胸腔、腹腔等外周積液的情況下，可能會影響萬古霉素血藥濃度。同時，萬古霉素與蛋白之間的結合率在30%～55%，對于終末期腎衰竭患者而言，該結合率則顯著下降18%[13]。對此，應該對影響萬古霉素血藥濃度水平的相關因素進行深入剖析，從而為臨床診療提供一定的參考依據。

本研究經單因素及多元Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、中重度外周水腫、腎功能異常及BMI為影響萬古霉素血藥濃度的相關因素。患者年齡越大、肌酐清除率水平越低，萬古霉素血藥濃度就會越高。老年患者由于肝腎功能異常或者衰減，會使萬古霉素藥物代謝與排泄率顯著下降，藥物在機體之中的代謝速率變緩，有效延長了機體內藥物半衰期，長時間及大量使用萬古霉素極易引起藥物在機體內蓄積，血藥濃度水平上升。由此可以看出，患者年齡越大，腎功能異常，會對萬古霉素血藥濃度水平產生顯著性影響[15]。此外，中重度外周水腫由于會引起炎性反應，在一定程度上會對血液內穩態產生一定的影響，因此，血液代謝藥物的能力也會受到一定的影響。本研究結果還顯示，BMI也是影響萬古霉素血藥濃度的危險因素，患者BMI水平高，脂肪水平一般較高，發生心腦血管疾病的風險較高，會對血液循環產生一定的影響，因此會對萬古霉素血藥濃度造成一定的影響[16]。本研究還對86例萬古霉素血藥濃度未達標患者進行分組研究，結果顯示，干預組血藥濃度達標率、患者30 d病死率及不良反應發生率均優于非干預組，差異有統計學意義，此結果與文獻[17]報道結果相符。

綜上所述，影響萬古霉素血藥濃度的相關因素包括年齡、中重度外周水腫、腎功能異常及BMI，對此，臨床藥師應該強化對血藥濃度進行干預，以提高藥物效果。