針刺干預原發性失眠患者不同腦區的任務態fMRI研究

蔣 燕,石曉花,王鈺凱,莽 靖,李 鐵,王富春,王之虹,徐忠信*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 神經內科，吉林 長春130033；2.長春中醫藥大學針灸推拿研究所，吉林 長春130033)

原發性失眠癥是指持續一個月以上的以睡眠障礙為唯一癥狀的疾病[1]。針刺干預可產生針刺/觸覺體感特異性刺激在腦區中誘發激活，針刺神門、百會、三陰交等穴位均能改善失眠癥狀[2]，且激活的大腦區域存在重疊[3-6]，不同操作者、刺激時長、刺激方法、頻率均可干擾腦區的激活[7]。本研究通過fMRI檢測患者接受神門、百會和三陰交電針刺激所誘發激活的腦區，探討針刺干預原發性失眠的中樞響應模式。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本試驗受試者來源于2017年9月至2018年9月吉林大學中日聯誼醫院神經內科門診的原發性失眠患者(注冊號：NCT02448602)。

1.1.1診斷標準 參照美國精神病學會(APA)《精神疾病診斷與統計手冊》-第5版(DSM-5,2013)睡眠障礙診斷標準，失眠診斷必須符合以下條件：(1)主訴為入睡困難、睡眠維持困難、早醒，上述癥狀可單獨或同時存在；(2)睡眠障礙發作頻率不少于3次/周，且持續時間不少于3個月；(3)睡眠障礙在患者的日間社會活動及職業功能方面造成明顯的影響及相關后果；(4)在環境適合睡眠的情況下仍然出現睡眠障礙。

1.1.2納入標準 (1)18歲以上65歲以下；(2)睡眠潛伏期(SOL)或入睡后清醒時間(WASO)>30 min，每周至少3晚，癥狀持續≥3個月；(3)匹茲堡睡眠質量指數(PSQI))評分>7；(4)阿森斯失眠量表(AIS))評分≥6；(5)未參加其他臨床試驗者。

1.1.3排除標準 (1)存在疑似妨礙睡眠的不受控制的需進行干預的狀況；(2)中度或重度認知障礙或需要立即干預的不受控制的精神狀況；(3)焦慮自評量表(SAS)或抑郁自評量表(SDS)≥50；(4)伴發其他睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停；(5)懷孕、哺乳或育齡婦女不采用適當的節育方法；(6)酒精和/或其他藥物濫用或依賴；(7)針刺部分附近皮膚組織存在病變；(8)近1個月服用催眠或鎮靜藥物或接受針刺干預。

1.2 試驗方法

1.2.1數據采集序列 功能性磁共振掃描序列包括：T1結構像MRI：TR/TE=700 ms/11 ms，FOV=256×256 mm，voxel size=1×1；任務態功能像fMRI：slice number=36，TR/TE/FA=3200 ms/30 ms/90°，FOV=106×106 mm，voxel size=2.4×2.4。任務態掃描模式采用BLOCK設計，由6個非刺激狀態和6個刺激狀態間隔組成。每期持續時間為32S(10TR)。

1.2.2針刺干預方法 入組患者隨機分為神門組、百會組、三陰交組，隨機化由中國醫學科學院臨床評價中心網絡系統進行?；颊咴赥1結構像和任務態fMRI掃描之間的暫停期進行相應穴位針刺，入針深度為10 mm，得氣后連接電針刺激儀(蘇州醫療器械廠，中國)，頻率為60 Hz/連續波，強度為1(9V，≤10 mA)。在BLOCK模塊中刺激狀態時給予刺激，非刺激狀態下停止刺激。

1.3 數據分析

記錄患者基本臨床資料，使用SPSS18.0對3組的基線數據，包括性別、年齡、PSQI、AIS、SAS、SDS進行單因素方差分析。任務態fMRI數據使用SPM8軟件預處理(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)：切片定時校正、對齊運動校正、功能和解剖像配準、空間歸一化、平滑、功能數據重新采樣到3 mm×3 mm×3 mm中，配準MNI模板，消除由于頭部運動等產生的噪聲干擾。每組患者數據進行單樣本T檢驗(P<0.001,FWE correctP=0.05,cluster size>50)得到該組受試者與靜息狀態下相比較存在明顯激活的腦功能區，激活結果通過xjview軟件報告。

2 結果

2.1 患者基本資料

本研究共入組30名原發性失眠患者，年齡在22-59歲之間(男性15名，女性15名)。 3組受試者性別、年齡、PSQI、AIS、SAS、SDS無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

2.2 任務態fMRI結果

大腦對不同穴位的電針刺激的激活模式存在一定差異。相對于非刺激狀態下，針刺神門組，雙側小腦后葉、左頂下葉、雙側額中回、顳中回和左海馬旁回呈現正激活，右側海馬旁回、雙側中央后回和雙側額下回呈現負激活(P<0.001)，見表2；針刺百會組，右小腦前葉、雙側扣帶回、左扣帶前回、左頂下小葉、右額中回、左額下回、左顳上回和左顳中回呈現正激活(P<0.001)見表3；針刺三陰交組，雙側小腦后葉和小腦前葉、雙側中央后回和中央前回、左顳上回和顳中回、左島葉、右頂下小葉和豆狀核均有激活，右扣帶前回呈現負激活(P<0.001)，見表4。

表1 患者基本臨床資料

表2 神門組正激活和負激活的腦區分布

表3 百會組正激活和負激活的腦區分布

3 討論

原發性失眠定義為睡眠潛伏期延長、難以維持睡眠、早醒以及白天功能障礙的癥狀，包括警覺性降低、疲勞、疲憊、焦慮等癥狀[1]。針刺神門、百會、三陰交均可改善失眠臨床患者的臨床癥狀，雖然在體表的不同區域，但其在誘發激活的腦區之間存在重疊區域。近年在功能磁共振成像(fMRI)研究顯示，顳上回[3-5]，頂下小葉[3-6]，島葉[3-6]和小腦[3-6]均能對針刺任務響應，因此，fMRI評估為探討針刺干預的中樞機制提供了一個新視角，其主要通過記錄BOLD信號的變化提示神經代謝的動態變化[8]。

表4 三陰交組正激活和負激活的腦區分布

本研究結果顯示，針刺神門可在雙側小腦后葉、左頂下小葉誘發正激活，在雙側額下回誘發負激活；針刺百會可在右小腦前葉、左頂下小葉、左額下回、左顳中回誘發正激活；針刺三陰交可在雙側小腦后葉和小腦前葉、顳中回、右頂下小葉誘發正激活。從上述針刺激活的腦區可以看出，大腦對針刺不同穴位的響應區域存在的重疊區之一即小腦。而小腦可通過丘腦形成前饋回路，通過腦橋形成反饋回路，將網絡連接到廣泛的皮層和皮層下區域，這些區域的解剖連接參與了認知和情感處理功能。小腦的激活可能與情緒等主觀體驗有關，可作為對消極情緒狀態的自主反應的一部分[9,10]。本研究同時發現，針刺干預明顯激活的腦區集中在小腦區域，可能通過影響睡眠-覺醒周期導致睡眠障礙。3組患者大腦對針刺的響應區域存在重疊區另一部分主要區域為額下回、頂下小葉和顳中回。這些區域主要是與大腦一起執行認知、語言和情感功能[11]，包括額葉和頂葉在內的額葉-頂葉的注意網絡負責信息處理以及額葉皮質的行為情感作用，此外，額下回參也與許多認知和情感中的抑制過程，如焦慮的抑制或調節[12]，而頂下小葉可以被情緒刺激激活[13]。綜上，本研究提示，針刺干預原發性失眠患者的大腦響應區域的相似之處在于，均可激活與認知和情緒功能相關的腦區。

此外，本研究發現針刺神門可在海馬旁回產生響應，針刺百會可在扣帶回、扣帶前回產生響應，針刺三陰交可在丘腦產生響應。丘腦是皮層下覺醒系統和皮層注意網絡的重要結構，在保持警覺性和注意力方面也發揮著重要作用。丘腦作為參與情緒網絡的一個區域，積極和消極的情緒都能激活丘腦[14]?？蹘Щ厥沁吘壪到y的一個組成部分，與情感形成與處理、學習和記憶等功能有關，是大腦網絡結構中的參與睡眠功能的主要成分[15]，海馬旁回被認為與感知和記憶之間的相互作用有關，將感知信息轉化為永久皮層聯想區[16]。本研究中針刺干預后激活的腦區扣帶回是一個將注意力和情緒結合在一起的區域，而扣帶回和海馬旁回是與記憶有關的關鍵結構，與記憶、學習和視覺空間任務等情緒和認知功能有關，在覺醒系統和失眠癥狀的發生中起著作用。

情緒網絡是大腦在睡眠過程中產生和維持意識的必要因素。在睡眠過程中，情緒相關區域如前扣帶回激活增加。睡眠期間情緒系統的激活是記憶再加工和鞏固的基礎，與機體具有高度的情感和動機相關性，這有助于調節和準備清醒狀態下的足夠的認知和情緒反應，然而，睡眠障礙可能導致情緒和認知功能障礙，同時，情緒和認知功能相關腦區功能改變也可能導致睡眠改變。在本研究中，針刺激活的大腦區域與情緒、認知功能有關。因此，激活與情緒、認知功能相關的大腦區域可能是針刺干預原發性失眠的潛在中樞機制。