乙型肝炎病毒高載量孕婦總膽汁酸升高對妊娠結局的影響

鄧紅梅，劉晶華，劉 敏，張曉紅，盛敏敏

(復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心,上海201508)

乙型病毒性肝炎是目前我國傳染病中發病率較高的一種疾病，是孕婦并發的最常見的合并癥之一，HBV感染的孕婦中肝內膽汁淤積的發生率明顯高于非HBV感染的孕婦妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)的發生率[1]。ICP主要診斷依據是總膽汁酸(TBA)水平的升高，ICP對于孕婦本身并無明顯危害，但對胎兒危害巨大，容易引發早產、羊水污染、胎兒宮內窘迫、新生兒窒息甚至是突然死亡的不良妊娠結局[2,3]。本研究旨在探討乙肝病毒高載量孕婦妊娠期TBA升高對妊娠結局的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象研究對象為2016年-2019年在上海市公共衛生臨床中心分娩的高乙肝病毒載量妊娠婦女。入選 標準：(1)年齡20-40歲；(2)妊娠期ALT正常或低水平升高，即ALT小于80 U/L，TBA小于10 μmol/L；(3)HBV脫氧核糖核酸(HBV DNA)≥2×106IU/ml；(4)無抗病毒治療史；(5)無其他可能會影響妊娠結局或影響TBA代謝的急慢性疾病，如糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病、膽囊炎等疾病，無其他病毒性肝炎,如甲肝、丙肝、丁肝、戊肝等等；影像學上排除肝硬化、肝癌；無藥物性/酒精性肝炎及自身免疫性肝炎。無其他惡性腫瘤術后，需長期服藥者。(6)無乙醇或藥物依賴性及嚴重的精神、智力障礙。

1.2 資料收集收集符合要求患者的臨床資料，包括年齡、血清HBV DNA載量、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、ALT和TBA及妊娠結局(羊水過少、胎兒窘迫、新生兒窒息、早產、胎膜早破)等數據。

1.3 實驗室檢查HBV DNA采用實時熒光定量PCR法(上海科華生 物有限公司的PCR擴增試劑盒)檢測，最低檢測下限為500拷貝/ml。肝功能、腎功能采用全自動生化分板儀Hitach 7600.020，ALT正常值為0-40 U/L。TBA正常值為0-10 μmol/L。

1.4 治療及檢測措施TBA升高后予熊去氧膽酸軟膠囊+丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療至少1周以上。分別在孕期每個月至少1次肝功能檢測，產前48 h內肝功能檢查。

1.5 評估指標主要對以下指標進行評價，羊水過少：羊水量小于300 ml。

胎膜早破：臨產前胎膜破裂；胎兒窘迫：孕期胎動≤3次/1 h，胎心率≤110次/min或≥160次/min，且無負荷試驗(Non-stress test，NST)陰性；產時胎心率≤110次/min或≥160次/min;縮宮素激惹試驗(oxytocin challenge test，CST) 出現頻繁發生的晚期減速，重度變異減速及延遲減速；早產：分娩時孕周小于37周；新生兒窒息：Apgar評分出生后1分鐘評分小于等于7分。

1.6 統計學方法一般資料采用描述性分析，計量資料用中位數和四分位數間距表示。計量資料采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P<0.05認為差異有統計學意義。統計學分析采用SPSS 19.0統計軟件進行。

2 結果

2.1 一般資料本研究共收集病例236例。TBA升高組62例，TBA正常組174例，兩組孕婦平均年齡、孕產次、HBV-DNA定量及ALT的比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組孕婦一般資料的比較

P>0.05無統計學意義。

2.2兩組羊水過少、胎膜早破、胎兒窘迫、新生兒窒息、早產兒、胎兒畸形的發生率比較結果無統計學差異，P>0.05，無死胎、死產等嚴重不良事件。

表2 兩組妊娠結局及不良事件的比較

3 討論

目前比較一致的觀點認為TBA水平與圍產結局密切相關[4]，有研究表明TBA≥100 μmol/L時圍產兒死亡風險明顯增加[5]，因此臨床上對于妊娠期TBA升高的檢驗結果尤為重視。

乙肝病毒感染婦女在妊娠期比健康孕婦更容易發生肝內膽汁淤積癥[4]，已有研究報道，乙肝表面抗原陽性和妊娠期肝內膽汁淤積相關[6,7]。實驗室檢查表現為TBA升高大于10 μmol/L，檢驗結果與單純的ICP相似，但二者發生機制并不同。乙肝患者妊娠期TBA升高發生原因：1)HBV感染肝細胞，導致肝細胞攝取血中的膽汁酸能力下降，合成、排泄膽汁的能力下降[8]； 2)妊娠期肝臟內細胞受激素水平影響變得肥大，加上肝細胞壞死，明顯擠壓肝內膽管及膽小管，阻礙了其運送膽汁酸過程，影響了TBA的排泄。TBA反流入血，使TBA升高；3)HBV “泛嗜性”，侵犯膽管上皮細胞，也會影響膽管對膽汁酸的運輸過程，TBA反流入血，也造成TBA升高。

目前單純的ICP其確切的發病機制尚未十分明確，但是根據大量的流計病學調查，臨床觀察及實驗室工作研究，可以認為其發病與雌激素及遺傳等密切關系。妊娠后，孕婦體內雌激素水平升高，造成某些孕婦肝細胞內酶的異常，導致膽鹽代謝能力的改變，造成肝內膽汁淤積，膽汁沉積在胎盤絨毛血管，可引起胎盤血循環下降，胎兒宮內血氧 供給降低，從而導致胎兒生長受限，胎兒窘迫、死胎、新生兒窒息率增加。

本研究中乙肝病毒高載量患者的基礎資料無差異，TBA升高組與TBA正常組的不良妊娠結局(即羊水過少、胎兒窘迫、新生兒窒息、早產、胎膜早破)發生率相比較并無統計學差異；說明乙肝病毒高載量孕婦妊娠期TBA升高對不良妊娠結局(羊水過少、胎兒窘迫、新生兒窒息、早產、胎膜早破)的發生率無影響。

本研究結果與以往單純性ICP的研究結論不同，TBA的升高并沒有增加不良妊娠結局的發生率。這一結果可能與乙肝高病毒載量孕婦血清TBA成分與ICP孕婦血清TBA成分不同有關。

田剛[9]等人對妊娠合并乙肝時產生的TBA成分和ICP時的TBA成分進行檢測分析。其應用柱前衍生HPLC-熒光檢測法測定ICP患者、乙肝孕婦和正常孕婦(各11例)血清膽汁酸譜(5種游離型和4種甘氨結合型)，結合主成分分析法(PCA)和偏最小二乘判別分析法(PLS-DA)對血清膽汁酸譜進行分析。結果：血清膽汁酸代謝輪廓分析可區分ICP患者，乙肝孕婦和正常孕婦，ICP組甘氨膽酸(GCA)、膽酸(CA)，鵝脫氧膽酸(CDCA)和甘氨鵝脫氧膽酸(GCDCA)與乙肝組比較，差異也有統計學意義(P<0.05)，GCA 較正常組和乙肝組分別有15倍和4倍的升高，而CA和CDCA則明顯低于乙肝組。乙肝組與正常組比較 GCA、CA、甘氨脫氧膽酸(GDCA)和 GCDCA 顯著升高(P<0.05)。該試驗結果提示妊娠合并乙肝時產生的TBA成分和ICP時的TBA成分有明顯差異。因而推論不良妊娠結局與TBA組成成分有關。

楊杰蓮[10]等將ICP 和妊娠合并慢乙肝孕婦膽汁酸升高病例的生化指標及圍產結局進行比較。結果ICP的羊水胎糞污染、早產、產后出血、大于胎齡兒和新生兒窒息的發生率明顯高于CHB組。該試驗證明了在ALT和TBA同等水平下妊娠合并乙肝的妊娠結局好于ICP的妊娠結局。同時也驗證了妊娠結局與TBA組成成分有關。

另外本研究結果提示TBA的升高并沒有增加不良妊娠結局的發生可能還與TBA升高時均使用了熊去氧膽酸進行口服治療有關，有研究顯示熊去氧膽酸可以有效減少妊娠期TBA升高對孕婦和圍產兒的不良影響[11]。據此我們支持孕期針對TBA升高時使用熊去氧膽酸積極治療。

在妊娠合并乙肝病毒高載量時TBA升高可作為產科處理的參考依據，但更應該根據產科具體情況及產婦自身的健康情況等綜合情況作出適當的處理，以避免增加選擇性剖宮產率及醫學早產率等母胎不良妊娠結局。妊娠合并乙肝病毒高載量的孕婦其血清的TBA組成及其胎盤是否會受到高TBA的影響還需要大量的臨床研究進一步證實。