載萬古霉素骨水泥治療12例兒童骨感染的臨床報告

孫強，葉家軍，劉昕，陳偉，肖元，任波，趙仁歡，康持

(四川省骨科醫院兒童骨科、兒童骨科教研室，四川 成都 610041)

骨感染是臨床診療的難題，也是兒童骨科的常見病，以遷延不愈、竇道流膿、死骨死腔、畸形發育和全身感染癥狀為特征。延誤治療易引起肢體功能障礙及喪失、惡病質、截肢乃至危及生命。然而全身大劑量運用抗生素治療對兒童肝腎功及免疫系統損害巨大，且不利于局部病灶療效。此病致病菌中革蘭氏陽性菌占絕大多數，以化膿性金黃色葡萄球菌為代表，可選用萬古霉素治療[1]。對于骨感染術中徹底清創病灶后的骨缺損、骨穩定性，一般的同種異體骨植入方法存在諸多問題，骨水泥填充則具有占據死腔、抑制病灶、緩解疼痛、耐腐蝕和穩定性強等諸多優點[2]。目前國內外對于載萬古霉素骨水泥治療兒童骨感染的臨床研究報告較少。本文回顧性分析2015年6月至2019年6月我院采用載萬古霉素骨水泥填充治療兒童骨感染12例，療效滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：(1)年齡3～14歲的兒童(含3歲及14歲)；(2)臨床表現為受累肢體及關節紅腫熱痛、功能障礙，(或)伴發熱等全身癥狀；(3)檢驗學檢查病灶區分泌物培養結果均可查見革蘭氏陽性球菌，金黃色葡萄球菌為主；(4)病灶區分泌物藥敏試驗結果均對萬古霉素敏感，且入組病例病程長、遷延不愈、感染嚴重或累及關節、骨骺；(5)影像學檢查X線和CT提示骨質破壞伴死骨形成，MRI提示病灶區均存在骨質破壞、骨膜增生、骨髓水腫、(或)伴竇道、膿腫形成等異常增強信號。排除標準：(1)小于3歲或大于14歲的兒童；(2)合并或伴隨其他疾病，如成骨不全癥、智力缺陷、Down綜合征、病毒性腦炎、惡性腫瘤、急性呼吸衰竭、先天性心臟病、白血病等。剔除標準：(1)納入后發現不符合納入標準者；(2)納入后未接受過治療方案所規定的治療措施者；(3)未完成治療而中途退出者；(4)未按規定方案治療，或合并使用其他療法而無法判定療效者；(5)出現不良事件或不良反應者，治療無效者。

共納入患兒12例，其中男8例，女4例，年齡5～14歲，平均(11.2±2.37)歲；肱骨2例，尺骨1例，股骨2例，脛骨5例(含腓骨1例)，跟骨2例；其中感染波及干骺端3例，波及骨骺6例，波及關節腔2例(見表1)。

1.2 手術方法

1.2.1 術前 入院后所有患兒均完善相關輔助檢查(血常規、生化全套、凝血全套、手術前全套、降鈣素原、血沉、白介素-6等)。術前準備，暴露病灶區，先用無菌棉簽及無菌標本試管取破潰病灶部位分泌物或組織行細菌培養及藥敏試驗(皮膚完整的病灶區用無菌注射器取少量分泌物或關節液，無菌敷料覆蓋)。再清理可見范圍內感染病灶、以大量生理鹽水、3%過氧化氫溶液、聚維酮碘反復沖洗。待藥敏結果回示后，靜脈滴注敏感抗生素及相應對癥支持治療緩解急性期癥狀。同期制定手術方案。

1.2.2 術中 采用全身吸入麻醉+N阻滯。常規消毒鋪巾，以病灶為中心切開皮膚，逐層暴露，梭形切除竇道及周圍組織，再次取病灶區深處組織行細菌培養和病理活檢。對病灶區骨組織及周圍炎性組織徹底清創，用組織剪清除壞死炎性組織，咬骨鉗咬除壞死骨(保護骨骺)，刮匙刮除骨髓腔內骨組織直至骨組織篩狀出血、軟組織新鮮滲血，再以大量生理鹽水、3%過氧化氫溶液、聚維酮碘反復浸泡、沖洗(時間約20 min)。術中C臂機透視確定病灶區清理徹底。重新鋪無菌巾，以無菌紗布填充蘸干病灶區殘留的液體和滲血，將骨水泥磷酸鈣粉劑與萬古霉素粉劑充分混合均勻，加入固化劑攪拌促進磷酸鈣固化為顆粒，用載萬古霉素骨水泥緊密填充骨缺損區，骨水泥和萬古霉素的配比為10︰1。修整病灶區邊界與正常骨組織邊界，修平關節面，再次C臂機透視確認填充情況。根據術中傷口情況決定是否一期縫合。我院采用的自固化磷酸鈣人工骨(規格RB-FM05G，國械標準20163462169)，結構分為磷酸鈣鹽(粉末)和固化液(可溶性磷酸鹽水溶液)，其中磷酸鈣人工骨活性產品(Ⅱ型)含rhBMP-2。需要術中在體外與抗生素攪拌均勻后，加入液體，攪拌3～5 min，放入模具制成顆粒狀，等待15～20 min成形或直接攪拌5～10 min植入患處，初步固化時間為20 min左右，溫度越高越快，24 h到達最強硬度。

表1 患者臨床資料

1.2.3 術后 傷肢石膏托外固定4～6周，規律、足量運用抗生素，定期復查檢驗學異常指標和肝腎功。中醫辨證論治后，口服五味消毒飲加減清熱解毒，消癰散瘀[3]。根據患兒傷口情況、癥狀及體征和影像學結果決定拆除石膏時間，后期指導患兒行功能康復訓練。

1.3 療效評價 在術后3 d、1周、2周、1個月、2個月、3個月、6個月等時間節點復查患兒影像學資料，前6個時間點復查感染和肝腎功等相應指標。比較手術前后受累關節關節活動度、下肢涉及步態等功能恢復情況；分別評估骨感染病灶區有無復發、加重，骨水泥有無松動、骨溶解，有無骨折等繼發性并發癥發生，傷肢有無腫痛，外觀有無畸形發育，骨骺有無早閉。

2 結 果

12例患者均獲隨訪，隨訪時間6～32個月，平均19.6個月。術后患者傷口愈合Ⅲ/甲或Ⅳ/甲。感染病灶無復發、加重，無紅腫熱痛，無病理性骨折及排異反應發生。術后1周的感染指標如血沉、白細胞、降鈣素原、C反應蛋白、白介素-6[4-5]等逐漸下降至正常(見表2)。骨水泥無松動，未出現骨溶解，受累關節活動度較術前明顯改善。目前未出現脫落，未出現骨骺早閉、發育畸形，下肢受累患兒均可完全負重行走，步態基本正常。

典型病例為一5歲10個月男性患兒，左跟骨慢性骨髓炎伴膿腫形成。因“左足鐵釘刺傷出血疼痛2周多”入院，先期于當地醫院行消毒包扎、肌注破傷風免疫球蛋白。查體：左足跟部紅腫，局部皮溫高、皮色紅，廣泛壓痛明顯，跟部可見2個米粒大小創口，已結痂，未感明顯波動感，左踝功能稍受限。X線片示骨質缺損、破壞，CT及MRI可見左跟骨結節有一約1.0 cm×1.7 cm骨質破壞缺損區，皮質不完整，邊緣欠規則，鄰近足底軟組織腫脹。完善術前相關檢查及準備，排除手術禁忌證，行“病灶清除術+活檢術+配抗生素(萬古霉素)磷酸鈣植入術”，靜脈滴注哌拉西林鈉他唑巴坦鈉等抗感染。術后傷口愈合良好，感染指標無異常，術后3個月傷肢無腫痛，步態正常，術后18個月左跟骨骨感染病灶無復發。手術前后影像學資料見圖1～2。

表2 術后感染指標變化情況

圖1 術前X線片、CT加三維重建及MRI示骨質缺損、破壞

圖2 術后3個月X線片示骨水泥穩定在位，骨感染病灶無復發及擴大

3 討 論

近年來，兒童骨感染的發病率愈來愈高，在發展中國家比例更高[6]，以遷延不愈、竇道流膿、死骨死腔、畸形發育和全身感染癥狀為特征。骨感染分為急性感染、亞急性感染和慢性感染。亞急性感染多因急性感染致病菌毒力較低或患者抵抗力較強所致，慢性感染多為急性感染失治誤治所致[7-9]，也可為皮膚創口感染導致的骨感染。筆者認為，首先應明確骨髓炎感染途徑：血源性、創傷性和蔓延性；致病菌中革蘭氏陽性菌[1]占絕大多數，以化膿性金黃色葡萄球菌為代表。Ferguson等[10]經過研究后發現在50%～75%的骨感染患者中均可檢測到金黃色葡萄球菌。金葡球菌和表皮葡萄球菌能在骨或內植物表面形成一層多糖-蛋白質復合物(生物膜)。

手術清創后給予負載抗生素緩釋系統已成為臨床治療骨感染的方法之一。骨感染病灶區伴有膿腔或竇道形成時致病菌常為多重耐藥、高毒性的生物膜細菌[11]，細菌培養和藥敏試驗選擇敏感抗生素至關重要，應選術中病灶清除時所取的髓內膿液或分泌物。大多數骨感染可選用萬古霉素(4 g+40 g骨水泥，根據病灶大小可配比為1 g+10 g骨水泥)、慶大霉素或妥布霉素(4.8 g+40 g骨水泥)制作骨水泥占位器或含抗生素璉珠。目前慶大霉素、妥布霉素均無粉針劑，萬古霉素成為優選藥物之一。萬古霉素對葡萄球菌屬包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林敏感及耐藥株、各種鏈球菌、肺炎鏈球菌及腸球菌屬等多數革蘭陽性菌均有良好抗菌作用，通過抑制細菌的生長和繁殖來殺死細菌，干擾細菌細胞壁結構中的關鍵組分肽聚糖來干擾細胞壁的合成，抑制細胞壁中磷脂和多肽的生成。萬古霉素濃度1 g/mL時對成骨細胞的增殖和分化不會造成較大影響，達到10 g/mL時才會導致細胞死亡，且萬古霉素能夠耐高溫，因此作為骨感染首選。萬古霉素的濃度梯度彌散作用[12]使其在骨水泥中的含量越多釋放就越多，但釋放量增加的同時會影響力學性能[13]。本次選用4 g萬古霉素+40 g磷酸鈣骨水泥，術中手工混合優于器械真空預制，攪拌中可夾帶空氣以增加骨水泥的孔隙率[14]，孔隙率越高藥物釋放時間越長。病灶區應用載萬古霉素骨水泥使局部抗生素迅速達到峰藥濃度，靶向靶點治療，當局部藥物濃度超過其最低抑菌濃度5～10倍時，抗生素由抑菌劑變為殺菌劑，可顯著減少全身用藥量，毒副作用明顯減少[15]，且藥物不經過血液循環可避免病灶區缺血造成的藥物運輸障礙[16]。本文病例的感染指標基本于術后1周逐漸下降至正常，筆者認為是載萬古霉素骨水泥和靜脈滴注的相應敏感抗生素在術后1周內抗生素濃度達到峰值，對全身感染癥狀和局部感染病灶作用力最強；有文獻[13]也認為術后1周傷口局部達到很高的藥物治療濃度，局部釋放規律符合Weibull方程，安全性很高。

骨水泥自1970年代作為抗生素載體最早廣泛應用于治療骨關節感染[17]。骨水泥材料有不可降解的慶大霉素-聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥珠鏈、可降解的磷酸鈣骨水泥和硫酸鈣骨水泥。骨水泥起效因于：(1)占據死腔。塑形后填充骨缺損區，增加骨連續性和完整性，強化骨穩定性和負重能力[17]，且防止膿液聚集。(2)緩解疼痛。骨水泥凝結過程中產生120℃高溫可破壞病灶周圍的痛覺神經末梢，穩定骨缺損區周圍微骨折[19-20]。(3)抑制病灶。骨水泥在聚合反應中產生高溫，所含成分甲基苯丙酸甲酯可有效滅活細菌、炎性細胞，且可占據空腔防止感染呈侵襲性擴散。術中操作應做到徹底清創沖洗髓腔，充分止血，保持骨缺損區絕對干燥，萬古霉素配比嚴格合理，手工攪拌充分，填充完全，修整關節面，保護骨骺生長板，預防骨水泥反應綜合征[21-22]。我院采用的自固化磷酸鈣人工骨水泥，磷酸鈣長期以來用作骨空腔填充劑，在釋放抗生素后可發生降解，且能促進骨愈合，具有占據死腔、緩解疼痛[2]、抑制病灶、耐腐蝕性、可塑性和穩定性強等諸多優點。

筆者認為，臨床中骨感染應早發現、早治療，全程規范使用敏感抗生素，長期隨訪。兒童除定期復查感染性指標外，更應密切關注患兒肝腎功指標的變化。嚴格把握慢性骨髓炎手術適應證：(1)病變周圍的軟組織纖維瘢痕、骨侵蝕、缺血性壞死、骨的反復炎癥增殖、骨硬化、髓腔封閉、積膿、竇道流膿和有死骨且骨包殼充分形成等；(2)機體的免疫和藥物難以到達局部病變，為細菌潛伏和繁殖提供條件；(3)由于耐藥菌株的產生和混合感染，很難篩選出有效的抗菌藥物。慢性骨髓炎因死骨被血供不良的瘢痕化軟組織包裹，抗生素難以發揮作用，術中應盡可能徹底清除病灶、摘除死骨、清除增生的瘢痕和炎性肉芽組織，消滅死腔，改善局部血循，為愈合創造良好條件。

本研究12例患者目前尚未出現骨骺早閉、發育畸形，下肢受累患兒均可完全負重行走，步態基本正常，結合相關文獻報告[2，4，12]此法療效確切。但對于12例后期是否會出現骨骺早閉、關節炎、繼發性發育畸形仍需長期隨訪，我們也將進一步跟蹤后期情況。此外，載萬古霉素骨水泥針對骨感染波及骨骺，后期對骨骺及骺板的生長影響程度、理化性質改變的基礎醫學動物試驗研究，也是我們未來攻克的方向。

綜上所述，載萬古霉素骨水泥對兒童骨感染病變療效顯著，可有效緩解癥狀、降低并發癥發生率和感染復發率，是一種理想的治療兒童骨感染病變的方法之一。