甲狀腺與乳腺多原發(fā)癌的臨床探討

王曉峰 楊麗娟

【摘? 要】甲狀腺癌和乳腺癌是女性發(fā)病率最高的兩種惡性疾病。根據(jù)臨床經(jīng)驗，乳腺癌和甲狀腺癌常同時發(fā)生。因此，甲狀腺癌、乳腺癌可能有一些共同的病因。這些疾病之間的關(guān)系已經(jīng)引起關(guān)注，因兩個腺體都受到下丘腦-垂體軸的調(diào)節(jié)，這種關(guān)系的研究將有助于更好地理解這兩種惡性腫瘤共同發(fā)生的機(jī)制。本文對碘攝入量、葉酸代謝、肥胖、性腺激素和甲狀腺激素在甲狀腺癌和乳腺癌中作用研究，有助于提高對乳腺癌的認(rèn)識和尋找新的治療方法，如鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的放射性碘療法和促甲狀腺激素受體拮抗劑。此外對每種癌癥的一些特殊治療，如乳腺癌的放射治療或甲狀腺癌的放射性碘治療，可能是包括乳腺癌和甲狀腺癌在內(nèi)的繼發(fā)性惡性腫瘤的危險因素。研究乳腺癌與甲狀腺癌共發(fā)的確切關(guān)系，將有助于提高對乳腺癌與甲狀腺癌生物學(xué)行為的認(rèn)識，為臨床提供直接的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺癌;發(fā)生機(jī)制;乳腺多原發(fā)癌;治療

甲狀腺和乳腺均受下丘腦-垂體軸調(diào)節(jié)，臨床患者被誤診或同步診斷乳腺癌和甲狀腺癌的頻率高于預(yù)期。但是，它們的作用機(jī)理仍然未知。先前曾患有BC或TC的患者分別患有第二原發(fā)性甲狀腺癌（TC）或乳腺癌（BC）的總體風(fēng)險顯著增加。由于TC和BC的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，研究人員必須調(diào)查這些類型的多原發(fā)性腫瘤（MPT）的原因[1]。這項研究回顧了有關(guān)碘攝入、葉酸代謝、肥胖、性腺激素、甲狀腺激素、信號通路在甲狀腺癌和乳腺癌中的作用研究。

1 碘碘化物、碘轉(zhuǎn)運(yùn)與乳腺癌

TC和BC在膳食碘的攝取和利用方面存在重疊，有幾項研究著重于碘在BC中的作用。甲狀腺功能減退和低碘攝入，可能是乳腺、子宮和卵巢雌激素依賴性腫瘤重要的可預(yù)防的病因，補(bǔ)充碘可能會導(dǎo)致這些癌癥在后代的發(fā)病率增加。鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS），一個大的整體不受限制地使用、分發(fā)和制作，介導(dǎo)碘攝取的質(zhì)膜糖蛋白在甲狀腺和哺乳期乳腺中的最高水平表達(dá)。40多年前，BC組織被吸食放射性碘，而正常的、非哺乳期的乳腺組織則沒有被吸食，25年后在乳腺癌標(biāo)本中首次檢測到NISMRNA，hu-man-NIS mRNA的表達(dá)與乳腺癌攝取99mTc-pertechnetatein-25的相關(guān)性。然而，與NIS-mRNAexpression相比，碘攝取水平相對較低。2003年NIS蛋白被證明在細(xì)胞內(nèi)的空間中預(yù)先顯性表達(dá)，而泌乳乳腺中的NIS位于baso側(cè)膜上。因此，研究者們認(rèn)為NIS蛋白的錯誤定位可能導(dǎo)致NIS表達(dá)水平與觀察到的己二胺鹽攝取量之間的差異。根據(jù)內(nèi)分泌學(xué)研究，碘缺乏可刺激促性腺激素分泌，進(jìn)而導(dǎo)致高雌激素狀態(tài)，其特征是雌激素和雌二醇的產(chǎn)生相對較高，雌二醇與雌二醇的比例相對較低。這種內(nèi)分泌狀態(tài)的改變可能會增加患BC的風(fēng)險。此外，增加膳食碘含量的策略還包括還原乙醚。相反，過量的碘攝入也通過刺激ER-α轉(zhuǎn)錄活性在BC中發(fā)揮不利作用。NIS可作為預(yù)測管腔帶基底BC亞型對新輔助化療敏感性的客觀標(biāo)準(zhǔn)，這將改善患者的治療結(jié)果。

碘、碘轉(zhuǎn)運(yùn)和甲狀腺癌碘缺乏是TC發(fā)展的一個公認(rèn)的危險因素，并且在地方性甲狀腺腫的大多數(shù)地區(qū)已經(jīng)進(jìn)行了碘補(bǔ)充。慢性碘缺乏可能對女性有一些保護(hù)作用，但是沒有同等的研究檢測到其對男性的影響。正如anneCatherine-Gerard等人的研究所示，碘缺乏誘導(dǎo)正常甲狀腺細(xì)胞和TCcells中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA的表達(dá)。這種作用在甲狀腺癌細(xì)胞系中持續(xù)時間較長，提示下調(diào)機(jī)制受損。此外，碘缺乏誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)部分依賴于缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）而不是活性氧。因此，碘缺乏可能為TC細(xì)胞的異常增殖提供血管生成環(huán)境。相比之下，過量碘也與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的發(fā)病率增加有關(guān)。1996年我國實施全民食鹽加碘后，甲狀腺腫的發(fā)病率降低了近50%，但TC的發(fā)病率卻在穩(wěn)步上升。由于高碘攝入有助于T1799A BRAF基因突變的發(fā)生，它可能是PTC發(fā)展的危險因素。根據(jù)來自中國南部的橫斷面研究，甲狀腺腫塊患者的平均UIC是一個評價甲狀腺營養(yǎng)狀況的指標(biāo)，在健康的人群中明顯高于甲狀腺結(jié)節(jié)，這些甲狀腺結(jié)節(jié)中大約5～15%是惡性的，即TC。然而過量碘與TC之間的確切聯(lián)系尚不清楚，其他人也認(rèn)為這種發(fā)病率的增加主要是由于診斷技術(shù)的進(jìn)步，總之，膳食碘缺乏和NIS定位錯誤引起的細(xì)胞內(nèi)碘缺乏可能在TC和BC的癌變中起作用。碘缺乏可能導(dǎo)致甲狀腺DNA損傷，并導(dǎo)致癌癥。此外，碘化物在BC中作用的研究為BC的治療提供了有希望的途徑。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACis）作為NIS表達(dá)的調(diào)節(jié)劑可以顯著增加NIS表達(dá)，但不改變其細(xì)胞內(nèi)定位。因此，NIS介導(dǎo)的放射性碘治療具有廣闊的前景。

2 甲狀腺激素（THs）、TH受體β1（TRβ1）、抗體與乳腺癌

甲狀腺激素對包括乳腺在內(nèi)的幾乎所有人類組織的生長、分化、代謝和生理功能發(fā)揮著不同的關(guān)鍵生物學(xué)效應(yīng)。然而，甲狀腺功能與BC的相關(guān)性尚不確定。進(jìn)行了一項全國性的隊列研究，包括61873名甲狀腺功能減退的婦女和80343名甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女，其中甲狀腺功能亢進(jìn)的婦女患BC的風(fēng)險更大，甲狀腺功能減退的婦女患BC的風(fēng)險稍有降低。Moretto FC，De Sibio MT，etal.的研究報告所述，三碘甲狀腺原氨酸（T3）可誘導(dǎo)CF7乳腺癌細(xì)胞系中HIF-1和轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF）的表達(dá)。Sumi Dinda等人2002年的研究所示，T3可能通過增加p53水平和通過涉及ER和T3受體介導(dǎo)的共同機(jī)制誘導(dǎo)PrbHyphosphorization來調(diào)節(jié)T 47D細(xì)胞周期進(jìn)展和增殖路徑。TRTR與經(jīng)典的BC生物標(biāo)志物ER、pr相似，屬于核激素受體超家族，它在BC的發(fā)生和發(fā)展中的確切作用已為人們所知。2014年，幾位科學(xué)家對這個問題進(jìn)行了調(diào)查。正如obine-Heublein，Doris-Mayr等人的研究所證明的，TRs可能是BRCA1相關(guān)BC患者的一個有趣的生物標(biāo)記物和預(yù)后因子。TRβ陽性可能與bc患者的5年或總生存率有關(guān)，而TRα具有相反的作用。TRβ1可能具有抑癌作用，但是TRβ1的表達(dá)被多種機(jī)制所抑制，如啟動子區(qū)的高甲基化和microRNA介導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制。另外，TRβ1突變也會導(dǎo)致其失去腫瘤升壓功能。除了C-末端移行突變PV外，TRβ1的C-末端區(qū)域的一些額外序列，如Mkar、Mdbs和AM，也表現(xiàn)出致癌活性，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制分化和凋亡。

參考文獻(xiàn)

[1] 延常姣，黃美玲，肖晶晶，凌瑞.甲狀腺癌相關(guān)多原發(fā)癌的臨床及病理特征分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2020，2（01）：40-43.

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