泛素E3連接酶Nedd4L介導Pendrin降解的作用機制研究

方桂村 張碧君 趙彥艷

中國醫(yī)科大學（沈陽110122）

耳聾是最常見的出生缺陷之一，臨床上以聽力喪失為唯一癥狀的非綜合征為主，部分合并其他系統(tǒng)異常綜合征[1]，常見的突變導致非綜合性耳聾的基因有GJB2、SLC26A4和線粒體DNA 12SrRNA(m.1555A＞G和m.1494C＞T)，這3個基因已作為臨床耳聾的常規(guī)檢查基因。2017年，天津市婦嬰兒童保健院的肖彩霞等人對94例非綜合征性聽力障礙兒童進行常見耳聾基因(GJB2、GJB3、SLC26A4、線粒體12SrRNA)共20個突變位點的檢測，SLC26A4(PDS)基因陽性例數(shù)15例，皆位于雙側(cè)聽力下降組，其中純合突變者5例(皆位于IVS7-2A＞G位點)，復合雜合突變者4例，雜合突變者6例，檢出率高達15.96%僅次于GJB17.02%[2]。

Pendrin（slc26a4），一種參與CL-/HCO3-以及一些陰離子轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運蛋白。Pendrin基因突變可以導致彭德萊綜合征（Pendred syndrome，PDS）也稱為家族性呆小聾啞癥，主要臨床癥狀表現(xiàn)為感覺神經(jīng)性聽力喪失，甲狀腺腫等癥狀[3]。多項研究表明該基因突變與彭德萊綜合征和前庭水管擴大（Large vestibular aqueduct syndrome，LVAS）或內(nèi)耳畸形有密切的關(guān)系[4,5]。有文章估計,世界范圍內(nèi)兒童語前聾患者中4%～10%由Pendred綜合征導致，在耳聾患者中前庭水管擴大占有很高的比例[6]，我國有關(guān)PDS致病機制的報道還不夠豐富，但足以看出Pendrin在耳聾的發(fā)生以及發(fā)展方面起著不可忽視的作用。在我們對Pendrin蛋白研究過程中發(fā)現(xiàn)Pendrin作為膜蛋白可能是一種泛素E3連接酶Nedd4L的底物，Nedd4L（Neural precursor cell expressed developmentally downregulated gene 4-like）是一種常見的泛素E3連接酶，Nedd4L可以通過泛素化特異底物從而影響其細胞定位，進入蛋白酶體降解途徑，改變其功能活性。其中研究較為成熟的是ENaC，Nedd4L的缺失可以導致ENaC的表達上調(diào)，進而引起血液離子滲透壓的改變而影響血壓[7]。……