子宮內膜息肉摘除術后兩種內膜準備方案臨床結局的比較

徐嘉聆，蘇瑋玨，陳宇鋒，付養華，習海濤，趙軍招

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 生殖中心，浙江 溫州 325027）

子宮內膜息肉是常見的子宮內膜良性病變之一，表現為子宮內膜的腺體以及血管周圍基質的局部過度增生。子宮內膜息肉患者中，36.1%的育齡患者和44.4%的絕經后患者無明顯癥狀[1]。有癥狀的患者常表現為子宮異常出血、腹痛，甚至不孕等。宮腔鏡下子宮內膜息肉摘除術是其首選治療方法。中國專家共識認為，實施輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）前持續存在的子宮內膜息肉需及時行宮腔鏡手術摘除，并在術后盡快接受ART治療[2]。但對于息肉摘除術后，國內外尚未見對其不同內膜準備方案患者妊娠結局是否有影響的文獻報道。本研究回顧性分析了子宮內膜息肉摘除術后3個月內，采用促性腺激素釋放激素激動劑降調節激素替代治療（gonadotropinreleasing hormone agonist+hormone replacement therapy，GnRH-a+HRT）方案或者激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）方案行內膜準備的患者凍融胚胎移植后的妊娠結局，以比較2種內膜準備方案在子宮內膜息肉摘除患者中應用的臨床結局。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2018年7月至2019年7月于溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院生殖中心接受GnRH-a+HRT方案或者HRT方案進行子宮內膜準備的凍融囊胚移植患者共109例。HRT方案（HRT組）56例，GnRH-a+HRT方案（GnRH-a+HRT組）患者53例。納入標準：①年齡≤40歲；②3個月內曾行宮腔鏡下子宮內膜息肉摘除術；③移植1～2個凍融囊胚；④移植周期≤2個。排除標準：①宮腔粘連；②重度子宮腺肌癥；③子宮黏膜下肌瘤或子宮肌瘤壓迫宮腔；④子宮畸形；⑤其他不適宜胚胎移植的因素。所有患者均簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 子宮內膜準備：2組患者均于3個月內曾行宮腔鏡下子宮內膜息肉摘除術，月經周期第3～第5天行經陰道超聲檢查，排除子宮內膜息肉后行內膜準備方案。

1.2.2 2組治療方案：HRT組的方案：月經周期第3～第5天給予芬嗎通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝，紅片含2 mg雌二醇，黃片含2 mg雌二醇和 10 mg地屈孕酮，荷蘭雅培制藥有限公司），即紅片1片，2次/d，連續4 d；隨后紅片1片，3次/d，連續4 d。 在月經周期11～15 d監測子宮內膜情況與血清孕激素水平。當超聲顯示子宮內膜厚度≥7 mm且血清孕酮＜1.1 ng/mL時開始內膜轉化，采用芬嗎通紅片和黃片各1片，2次/d，同時給予安琪坦（黃體酮軟膠囊，法國法杏制藥廠）200 mg口服或陰道給藥，2次/d；或雪諾酮（8%黃體酮陰道緩釋凝膠，德國默克雪蘭諾有限公司）陰道給藥1支/d，5 d后行凍融胚胎移植。GnRH-a+HRT組的方案：月經周期第3～第5天皮下注射1支達必佳（長效醋酸曲普瑞林，德國輝凌制藥有限公司），28～32 d后經陰道超聲檢查，若子宮內膜厚度＜5 mm認為降調充分，采用激素替代方案和黃體支持及囊胚移植均同HRT組。

1.2.3 凍融胚胎移植：轉化當日行陰道B超檢查，記錄子宮內膜厚度、類型、均質性以及宮腔積液情況。子宮內膜類型按Gonen陰道B超檢查子宮內膜形態學分類法分類，記錄為A型、B型、C型。C型或非均勻的子宮內膜為子宮內膜息肉復發可疑。根據患者冷凍胚胎以及既往情況解凍1～2個囊胚行凍融囊胚移植。優質囊胚[3]：Gardner評分標準中3期及3期以上且內細胞團和滋養層評分不含C級的囊胚。

1.2.4 妊娠結局：胚胎移植后14 d檢測血清HCG水平以確定有無妊娠。臨床妊娠：胚胎移植后4周經超聲檢查發現宮內有孕囊；血清HCG一過性升高以后迅速下降至正常水平，超聲檢查無孕囊為生化妊娠；經超聲檢查子宮體腔以外發現孕囊為異位妊娠；妊娠12周內自然流產為早期流產。

1.2.5 觀察指標：比較2組間患者的基本情況，包括年齡、BMI、不孕年限、不孕原因、既往移植次數、基礎血清性激素。不孕原因包括輸卵管積水、子宮腺肌癥、子宮內膜異位癥、肌壁間子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）?；A血清性激素包括血清基礎促卵泡刺激素（basal follicle-stimulating hormone，bFSH）、基礎黃體生成素（basal luteinizing hormone，bLH）、基礎雌激素（basal estrogen，bE2）、基礎孕激素（basal progesterone，bP）。比較2組患者的子宮內膜情況以及移植情況，記錄轉化當日子宮內膜厚度、類型、均質性以及宮腔積液；比較周期取消率、囊胚移植個數、移植優質囊胚個數；比較2組間患者妊娠結局[4]，包括HCG陽性率、胚胎著床率、臨床妊娠率、早期流產率、多胎妊娠率。周期取消率=取消周期數/總納入周期數；HCG陽性率= HCG陽性周期數/總移植周期數；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/總移植周期數；胚胎著床率=孕囊數/總移植胚胎數；早期流產率=早期流產周期數/臨床妊娠周期數；多胎妊娠率=多胎妊娠周期數/臨床妊娠周期數。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS20.0軟件進行統計學分析。正態性分布的計量資料用 ±s 表示，2組間比較用兩獨立樣本t 檢驗；非正態性分布的計量資料用M（P25，P75）表示，2組間比較用Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用百分比表示，2組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者一般情況比較 2 組患者的年齡、BMI、不孕年限、既往移植次數、基礎血清性激素差異均無統計學意義（P＞0.05）。2組間輸卵管積水、子宮腺肌癥、子宮內膜異位癥、肌壁間子宮肌瘤、PCOS患者數量差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者一般情況比較

2.2 2 組患者移植情況比較 轉化當日HRT組與GnRH-a組均有1例患者內膜呈C型，GnRH-a+HRT組有2例呈非均勻子宮內膜；HRT組1例患者移植前子宮內膜息肉復發，GnRH-a+HRT組3例患者子宮內膜息肉復發，2組差異無統計學意義（P＞0.05）。2組患者子宮內膜厚度、類型、均質性以及宮腔積液差異均無統計學意義（P＞0.05）。HRT組1例患者因婦科疾病原因取消移植，GnRH-a+HRT組無患者取消周期，2組差異無統計學意義（P＞0.05）。2組囊胚移植個數以及優質囊胚移植個數差異均無統計學意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 2組患者移植情況比較

2.3 2組患者妊娠結局比較 2組HCG陽性率、胚胎著床率、臨床妊娠率、早期流產率、多胎妊娠率差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。HRT組有1例患者異位妊娠，GnRH-a+HRT組無患者異位妊娠。

表3 2組患者妊娠結局比較

3 討論

子宮內膜息肉可通過物理干擾、影響精子活動、影響與胚胎植入相關的分子釋放等機制導致女性不孕[5]。宮腔鏡子宮內膜息肉摘除術可以有效提高女性妊娠率。但是息肉摘除后可能很快復發，繼續影響妊娠。因此，宮腔鏡手術后盡早讓女性成功妊娠尤為重要。國內外尚未見關于息肉摘除術后不同內膜準備方案對妊娠結局影響的相關報道。本研究首次比較了HRT方案與GnRH-a+HRT方案在子宮內膜息肉摘除術后患者內膜準備中的應用。HRT方案采用外源性雌孕激素序貫給藥方法模擬了自然狀態下內源性激素的周期變化，便于更準確地安排胚胎移植時間。但在卵泡早期，雌激素可能無法完全抑制垂體，導致內源性LH峰，造成提前排卵與黃素化，降低移植成功率。GnRH-a+HRT方案是在激素替代方案之前用GnRH-a充分抑制垂體功能，抑制自發排卵，使子宮內膜更易于接受外源性激素的調控，降低了周期取消率。但長效GnRH-a價格較高，且內膜準備時間較長，應用此方案前需要考慮這兩點。

GnRH-a+HRT組中子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥、肌壁間子宮肌瘤、PCOS或輸卵管積水的患者更多，子宮內膜息肉復發的患者也較HRT組多。但GnRHa+HRT組HCG陽性率仍高于HRT組，胚胎著床率比HRT組高8.6%，臨床妊娠率比HRT組高9.7%，雖然尚無統計學意義，但可為臨床提供一定的參考意見。無統計學意義的原因可能與樣本量較小有關。子宮內膜異位癥[6-7]、子宮腺肌癥[8]、肌壁間子宮肌瘤[8-9]、 PCOS[10]、輸卵管積水[11]會通過各種途徑影響子宮內膜環境，造成內膜與胚胎發育的失同步化，嚴重影響妊娠結局。GnRH-a可以促進子宮內膜胞飲突發育[12]，恢復子宮內膜的生理分泌并改善內膜容受性。同時，GnRH-a通過磷酸化、細胞因子調節局部炎癥反應，利于胚胎著床[13]。在我院新鮮胚胎移植周期中，將GnRH-a應用于子宮內膜異位癥、輸卵管積水、卵巢儲備功能低下、PCOS的患者中得到了令人鼓舞的臨床結局[14]。因此對于患有這些疾病的冷凍胚胎移植患者，GnRH-a+HRT同樣可以作為首選的內膜準備方案。

HRT方案與GnRH-a+HRT方案在子宮內膜息肉摘除術后作為FET中的內膜準備方案均能獲得較好的妊娠結局，臨床使用應遵循個體化治療方案。