基于ISO 20387：2018標準生物樣本庫文件構建

李天君，汪德海，于 磊，張桂福，高建恩，高華方，馬 旭

2018年8月，ISO 20387：2018標準《生物技術—生物樣本保藏—生物樣本庫通用要求》由國際標準化組織正式發布[1]。中國合格評定國家認可委員會于2019年5月開展了全球第一家生物樣本庫的ISO 20387：2018認可，開創了生物樣本庫體系化管理的新紀元[2-3]。如何保障我國生物樣本材料和信息的可信性和可靠性，保障生物樣本庫的安全和質量是重點內容。體系文件建設是生物樣本庫質量管理體系(quality management system，QMS)運行的基礎。依據ISO 20387：2018標準構建生物樣本庫QMS文件，可以進一步提升生物樣本庫質量管理能力。

1 生物樣本庫管理現狀

我國的生物樣本資源保藏、利用和研究工作發展迅速，但與之對應的監管機制和管理辦法還有待健全[4]。《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》自2019年7月1日起施行，這為我國的生物樣本資源管理從法規上奠定了基礎[5]。但一些規范性的文件和制度還需要進一步修訂和補充。如原衛生部制定的《人類遺傳資源管理暫行辦法》、《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)》需要修訂。中國醫藥生物技術協會組織生物樣本庫分會的《生物樣本庫標準(試行)》，中華民族健康與疾病遺傳資源共享平臺、中國人類遺傳資源平臺等平臺技術文件不具有強制性。在構建我國生物樣本資源庫質量管理的法律體系上，《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》作為上層行政法規，需要建立相應的部門規章和標準，構建體系化的生物樣本庫管理制度。

我國生物樣本庫建設得到相關部門的高度重視，以人群為基礎的生物樣本庫發展較快。一些國家級、地區級的重大人類遺傳資源項目建設和保藏能力不斷提升。但由于沒有國家相關的質量管理規范和標準，相關部門一般都是借鑒國外相關標準和規范，采用其他行業標準對生物樣本庫進行管理。在QMS文件建設方面，部分生物樣本庫采用美國血庫協會《細胞治療服務標準》[6]、ISO 9001：2015標準[7]、細胞療法認證基金會《臍帶血采集、儲存、分布和應用管理國際標準》[8]等標準進行管理，但生物樣本專業文件內容不明確。部分生物樣本庫依據行業內規范和要求，建立了自己的操作規程和管理制度，但體系化的QMS文件還不完善。一些樣本庫的文件形式重于內容，不能用于指導日常業務操作[9]。相關業務記錄管理未體系化，可追溯性證據不能保持[10-11]。

2 ISO 20387：2018標準文件信息要求

體系文件是構建QMS的基礎工作。最初的體系文件理念來源于ISO 9000標準，在ISO 9001：2015版本中，淡化了相關文件和記錄的要求，在建立QMS過程中給予了標準更多的彈性和靈活性。ISO 20387：2018標準文件要求包括國家QMS文件、信息和記錄，與我國相關生物樣本庫的行業標準、規范相比，更具有全面性和體系化，ISO 20387：2018標準與《生物樣本庫標準(試行)》、中國醫藥生物技術協會《細胞庫質量管理規范》、藥品生產質量管理規范(good manufacturing practice，GMP)文件要求比較見表1。ISO 20387：2018標準附錄A和附錄B都是對文件的要求。附錄A是強制性要求，規定了生物樣本庫建立文件的要求，包括總則、獲得、運輸、制備/保存、測試、儲存、分發和棄用全業務過程文件要求，系統規定了生物樣本庫的文件要求，比其他文件的規定都要具體和規范。附錄B是參考性要求，更加細化了文件編寫指南，并對所有文件進行舉例，使生物樣本庫運行有據可依。

表1 ISO 20387：2018標準與其他標準文件要求比較

3 ISO 20387：2018標準文件構建實踐

3.1 文件架構 在ISO 9001：2015標準以前的各種標準、規范要求下，一般的體系文件分為質量手冊、程序文件、操作規程和記錄四級[12-13]，它們是呈金字塔結構，每層文件對上下文件都是依附關系。現在，我們制定文件以實用性為主，盡量將操作人員從大量的形式化的文件中脫離出來，不再強制要求四層的文件架構，也不再強制要求必須編制質量手冊等專有文件。參照ISO 9001：2015標準，依據ISO 20387：2018標準，結合我國生物樣本庫管理特點，建立生物樣本庫文件架構(圖1)。此架構體現了新標準文件由金字塔結構變成了扁平狀結構，強調文件自身的科學性和實用性。在我們的文件框架中，質量手冊是綱領性文件，程序文件、操作規程、應急預案等過程類文件同屬于質量手冊下的二級文件。程序文件與操作規程等二級文件之間沒有層次關系，省去了相互之間的引出和被引用關系。不同文件性質和編寫方法不一樣，格式和體例也不盡相同，編制人員也是根據實際情況選擇，生物樣本庫QMS文件分類和性質見表2。

圖1 基于ISO 20387：2018標準生物樣本庫文件架構

表2 生物樣本庫QMS文件分類和性質

3.2 文件編制

3.2.1 質量手冊編制 質量手冊體例格式參照ISO 20387：2018標準標準結構和目錄，基本上要包括ISO 20387：2018標準的結構：前言，1范圍，2規范性引用文件，3術語和定義，4通用要求，5結構要求，6資源要求，7過程要求，8管理要求，附錄。編制人員一般為樣本庫管理人員，需熟練掌握ISO 20387：2018標準、ISO 9001：2015標準涵義和相關法律法規規范，將本單位實際情況與ISO 20387：2018標準有機融合，確保每一條款和內容涵義準確、描述清楚。質量手冊編寫過程中要關注與過程類文件的相容和區分，不能將所有的內容都歸入到質量手冊中，對相關過程類、管理類的方法、技術要歸入到相關程序文件或操作規程中，質量手冊和其他類型文件所描述的內容要合理區分，不能互相混淆。同時要在質量手冊中引出相關的程序文件、操作規程等過程類文件。質量手冊要起到在單位內、與相關方、與上級主管部門和第三方檢查機構的宣傳引導作用。質量手冊體現出單位的愿景和方針，明確樣本庫的戰略意愿和工作目標。

3.2.2 程序文件編制 程序文件的特點是對多接口的活動進行規定，一般要求相關主管部門和質量管理部門共同編寫。程序文件是過程類文件，要詳細描述過程的5W1H(誰在何時何地做了何種工作)。程序文件分為2種類型，一種是管理類，如內部審核控制程序、管理評審控制程序、標本管理程序等，另一種是操作類，如室內質量控制程序、室間質評能力驗證程序、醫療廢物管理程序等。結構基本上是目的、范圍、職責、程序、參考文件、相關記錄。在程序文件中還可包括流程圖。在編制程序文件的時候，要確定本程序文件的主體內容，一般按過程方法的模式進行編寫。如醫療廢物管理程序，要編寫出醫療廢物產生、分類、標識包裝、交接、運輸、暫存、外包收集全過程的具體要求。內部審核程序要編寫出樣本庫QMS內審的計劃、準備、首次會議、現場審核、審核組內溝通、末次會議、糾正措施改進等全過程要素。

3.2.3 操作規程編制 操作規程是樣本庫最為廣泛的一類文件，涉及到樣本庫業務的全過程，一般由熟悉該活動的人員編寫。ISO 20387：2018標準附錄A和附錄B詳細規定了生物樣本庫全過程所要建立的操作規程，有很強的參考和指導價值。日常開展業務的樣本獲得、運輸、制備、測試、分發、棄用等全部要編制相關具體的操作規程，一些項目的方法、儀器等也應編制操作規程。操作規程要獨立編制，一件活動編制一個操作規程，盡量不把幾個活動合起來編寫成一個操作規程。如樣本采集操作規程與樣本運輸操作規程不合并編寫(一些簡單小規模樣本庫可依據實際情況合并編寫)。對于檢驗項目，可以編寫項目檢測操作規程，同時要編寫儀器操作規程，如HBsAg酶聯免疫檢測操作規程，全自動酶免分析儀檢測HBsAg操作規程。

3.3 記錄管理 記錄是生物樣本庫業務運行的證據，是文件的一種類型，ISO 20387：2018標準規定了生物樣本庫應實行對其記錄的識別、儲存、保護、備份、存檔、檢索、保留時間和棄用的控制。記錄是在文件中產生的，所以每一個記錄要對應相關的文件，同時在編制文件時要產生相關的記錄表單。記錄可以是圖片、符號、電子信息等任何形式的媒介。記錄管理分為2方面：①表單設計，表單是一個載體，它是沒有填寫實際信息的文件，表單由對應編制文件的人員或實際業務操作的人員進行設計，表單設計遵從簡單全面的原則，文件盡量簡練無歧義，易于操作人員填寫；②記錄管理，在表單上填寫上相關信息，就是記錄，記錄的最大特點是及時性和客觀性，要求操作人員在操作過程中或操作過程后詳細填寫所做的相關業務操作。如電子記錄或其他原因不能現場進行填寫表單時，應在其他記錄本中做好詳細記錄并及時補錄。記錄填寫應按規則進行，客觀體現操作人、操作地點、操作日期和時間，使用的儀器、方法、物料和試劑等。

3.4 文件評審和改進 文件編制完成后，需要經過相關部門操作人員的確認，反復修改后，進行審核批準發布。由全體人員分層次分類型對新文件進行學習，考核合格后開始運行。在QMS文件運行過程中，文件要根據實際情況進行評審，文件評審一般分為定期評審和隨機評審。定期評審一般每年開展一次，安排相關人員對所有文件進行客觀評價，并進行修訂。隨機評審是依據樣本庫業務工作的需要進行評審，評審的時機包括國家相關法規標準規范的發布更新，部門業務流程的改變，新項目新方法的使用等[14]。文件評審的過程實際上就是文件改進的一種方式。文件改進還包括日常不符合項、內審不符合項等引起的需要修改相關文件的方面。文件改進是文件管理過程的重要環節，只有持續改進文件的不合理不符合之處，才能提高樣本庫工作效率和減少業務差錯。在每次的文件評審和修改后都要經過相關人員審核批準后重新發布。

文件是QMS建立、運行的載體，生物樣本庫的QMS運行是從實施QMS文件開始的。一般情況下，過程的改進都要進行文件的修訂，同時修訂文件會促進樣本庫QMS的改進。持續改進是QMS永恒的目標，文件的更改和評審始終貫穿在持續改進的過程中。

生物樣本庫是轉化醫學和精準醫學的基礎，生物樣本庫的質量和信任能力是生物科技發展前提條件。標準化是生物樣本庫發展的必由之路，在生物樣本庫質量管理建設中必須將體系文件的標準化建設放在重要位置[15]。ISO 20387：2018標準為生物樣本庫構建體系文件提供了框架和思路。相關生物樣本庫要提升質量管理能力，借助中國合格評定國家認可委員會ISO 20387：2018標準認可是當前較為理想的舉措。由于ISO 20387：2018標準不是強制性標準，它只能供生物樣本庫選擇和參考使用。建議相關部門盡快出臺全國性的生物樣本庫質量管理法規和標準，進一步保障我國生物樣本庫健康發展[16]。