外軍戰(zhàn)創(chuàng)傷止血敷料使用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

郭宇姝，趙 氚，吳天天，楊崢維

不可控制的大出血是戰(zhàn)場(chǎng)傷亡的首要因素，占可預(yù)防性戰(zhàn)傷死亡的90.9%[1]。腹股溝、腋窩等交界部位出血時(shí)無法使用止血帶，傳統(tǒng)紗布填塞壓迫對(duì)嚴(yán)重出血的效果有限且易發(fā)生再次出血。近年來對(duì)新型止血敷料的研發(fā)和評(píng)估做了大量工作，根據(jù)止血敷料的作用機(jī)制、止血成分、結(jié)構(gòu)特征、使用時(shí)間等可進(jìn)行不同的分類，其中按止血成分分類簡(jiǎn)明清晰、易于掌握，作者對(duì)目前外軍常用的止血敷料進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 常用戰(zhàn)創(chuàng)傷急救止血敷料

1.1 沸石類 沸石是由硅氧、鋁氧四面體構(gòu)成的多孔礦物質(zhì)，與傷口接觸后迅速吸收血液中水分，在顆粒表面濃縮凝血因子、血小板和血細(xì)胞等促進(jìn)凝血。

1.1.1 QuickClot(QC) QC為顆粒狀沸石粉，使用時(shí)直接倒入傷口，后期可用生理鹽水等從傷口沖洗移除，對(duì)低壓出血傷口、靜脈性出血或動(dòng)靜脈復(fù)合出血的止血效果很好。但沸石吸水后的放熱反應(yīng)會(huì)造成周圍組織灼傷，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，根據(jù)傷口血流量和QC用量的不同，傷口周圍溫度可達(dá)42.0 ℃～72.8 ℃[2]；Rhee等[3]報(bào)道了在103例使用QC的傷者中有效止血率為92%，但有25%傷者出現(xiàn)了中到重度的疼痛和不適感。

1.1.2 QuikClot Advanced Clotting Sponge(QuikClot ACS+) 為改進(jìn)QC的熱損傷和難以保留在高壓出血傷口的不足，將預(yù)水化后的沸石顆粒包裹于紗布袋中制成QuikClot ACS+。Arnaud等[4]在豬腹股溝損傷模型中連續(xù)3 h監(jiān)測(cè)ACS+與傷口間的溫度，ACS+較普通沸石釋放的熱量減少。

1.2 高嶺土類 高嶺土是一種含水硅酸鋁礦物質(zhì)，通過活化凝血因子Ⅻ激活人體凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮作用。其中Combat Gauze(CG)是將高嶺土均勻分布于人造絲/聚酯紗布制成的止血敷料，2008年戰(zhàn)術(shù)戰(zhàn)傷救治(tactical combat casualty care，TCCC)指南推薦CG替代QC作為美軍的一線止血?jiǎng)?009年1月，以色列國(guó)防軍在加沙地帶軍事行動(dòng)中有14名傷員使用CG，止血成功率為79%[5]。目前評(píng)估敷料止血性能的研究多以CG作為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)[6]。CG不能生物降解，但容易從傷口移除。因CG止血需依賴傷員的自身凝血功能，相比其他敷料起效相對(duì)緩慢。Combat Gauze XL(CGX)由雙層紗布制成，高嶺土的含量是CG的2.7倍。

1.3殼聚糖類 殼聚糖是一種從甲殼綱動(dòng)物外殼中提取的高分子化合物，當(dāng)帶正電荷的殼聚糖與血液中表面帶負(fù)電荷的紅細(xì)胞接觸后形成穩(wěn)定的復(fù)合物，可牢固粘附于傷口；同時(shí)活化血小板、凝血因子等促凝，凝血作用不依賴于人體自身凝血機(jī)制[7]。許多動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)顯示殼聚糖類止血敷料可有效控制凝血功能正常/異常的動(dòng)/靜脈大出血[7-8]，因有效性和安全性尚可，現(xiàn)用于美軍及多個(gè)北約國(guó)家軍隊(duì)和急救中心。殼聚糖還具有抑菌、鎮(zhèn)痛等作用，在體內(nèi)可降解、無毒無刺激、生物相容性好,較蝦殼制劑的過敏率更低。但2001年1項(xiàng)豬體內(nèi)的吸收試驗(yàn)顯示殼聚糖可引起血栓和異物反應(yīng)[9]；Otrocka-Domagaa等[10]將CG和2種殼聚糖敷料留在豬股動(dòng)脈傷口24 h后觀察肺、肝、腎、心臟等重要器官，發(fā)現(xiàn)滯留體內(nèi)的3種敷料均有引起凝血障礙和血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.1 Hem Con繃帶(HC) 由凍干殼聚糖制成的單片敷料，美軍已在伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)和阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)中使用，對(duì)戰(zhàn)爭(zhēng)中64例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)紗布止血失敗后傷員的止血有效率為97%[11]；Brown等[12]統(tǒng)計(jì)了2005年6月—2006年8月城市火災(zāi)中受傷平民使用HC的有效率為79%，止血失敗的主要原因是使用方法不正確，因此救護(hù)人員的相關(guān)培訓(xùn)非常重要。HC止血作用的發(fā)揮依賴與傷口的粘附程度，其硬度和形狀限制了在不規(guī)則傷口的止血效果。

1.3.2 Hemcon Chito Flex (HCF) HCF為含殼聚糖的雙面敷料卷，相對(duì)柔韌，在1項(xiàng)64例山羊股動(dòng)脈傷模型中，HCF顯示出比標(biāo)準(zhǔn)紗布和HC更優(yōu)的止血效果[13]。

1.3.3 Celox Granules(CE) 顆粒狀的CE克服了HC堅(jiān)硬的缺點(diǎn)，與血液作用后可形成一種柔軟的凝膠狀物質(zhì)，易于從傷口除去。對(duì)大動(dòng)脈、深創(chuàng)面止血效果好，有研究顯示CE在控制出血方面等效于HC和QC[14]，但在野外惡劣的環(huán)境中特別是有風(fēng)時(shí)使用不便。

1.3.4 Celox Gauze (CEG)和Hemcon Chito Gauze(HCG) CEG和HCG是第三代殼聚糖敷料，結(jié)合了殼聚糖和紗布的止血功能，柔韌性好，可適用于大范圍的傷口。現(xiàn)已常規(guī)用于各國(guó)軍隊(duì)和地方急救機(jī)構(gòu)。TeGrotenhuis等[15]回顧分析了荷蘭一家急救中心2012年6月—2014年12月期間66位頭面部、四肢和交界部位出血傷者院前經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)紗布止血失敗后使用HCG的情況，有效止血率為90%。

1.3.5 XStat 用注射器將覆蓋殼聚糖的不可吸收的微形海綿(mini sponge dressing，MSD)注射入傷口，海綿與血液接觸后迅速膨脹壓迫創(chuàng)面，并結(jié)合殼聚糖的止血性能快速止血。XStat主要用于交界部位狹窄深部傷口，禁用于胸部、縱膈、腹部、腹膜后間隙、腹股溝韌帶以上的骶間隙及鎖骨上組織等部位。在Mueller等[6]進(jìn)行的鎖骨下動(dòng)靜脈傷的研究中，60 min觀測(cè)點(diǎn)時(shí)MSD在止血、總失血量和存活率指標(biāo)方面明顯優(yōu)于CG。

1.4 蒙脫石類 蒙脫石是含鋁硅酸鹽層狀礦物質(zhì)，通過迅速吸收傷口血液中的水分、富集血小板和凝血因子激活人體凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并形成粘土層封閉傷口發(fā)揮止血作用。蒙脫石類止血?jiǎng)￤ound Stat(WS)于2007年獲FDA批準(zhǔn)用于外傷止血。Kheirabadi等[16]比較了顆粒型止血?jiǎng)￤S、CE與HC、QC在動(dòng)物模型中的止血能力，WS最為有效。但隨后的安全性研究發(fā)現(xiàn)WS可引起血管損傷和血栓[17]，2009年美國(guó)陸軍宣布禁用WS。

1.5 纖維蛋白類 將凍干纖維蛋白原、凝血酶等負(fù)載于相應(yīng)敷料上，通過提高局部凝血因子的濃度并結(jié)合敷料的物理壓迫發(fā)揮快速止血作用。

1.5.1 Dry Fibrin Sealant Dressing(DFSD) DFSD是將凍干纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子ⅩⅢ和氯化鈣負(fù)載于羥基乳酸聚合物敷料上，與標(biāo)準(zhǔn)紗布相比具有更高的止血能力[18]。但其鱗狀結(jié)構(gòu)質(zhì)地松脆，需要堅(jiān)固的外包裝提高便攜性。

1.5.2 Salmon Thrombin-Fibrinogen(STF) STF是在水溶性葡聚糖敷料上分層負(fù)載凍干的鮭魚凝血酶和纖維蛋白原，可直接敷于受傷血管，與CG相比更易形成凝血塊，且凝血塊粘附性強(qiáng)、動(dòng)物的生存時(shí)間更長(zhǎng)。

1.6 乙酰葡萄糖胺類 來源于海藻成分，通過激活血小板、聚集紅細(xì)胞引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)并收縮傷口局部血管，主要止血?jiǎng)┯蠱odified rapid deployment hemostat(mRDH)。伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)中有19名傷員在美軍戰(zhàn)地醫(yī)院使用mRDH，其中16名傷員出血停止，3名傷員去除mRDH時(shí)發(fā)生了再次出血[19]。

外軍戰(zhàn)創(chuàng)傷常用的急救止血敷料見表1。

表1 外軍常用急救止血敷料

注：第一代，HC和QC；第二代，2003年至2008年4月FDA批準(zhǔn)的敷料；第三代，2008年4月后FDA批準(zhǔn)的敷料

2 敷料止血性能比較

止血敷料與標(biāo)準(zhǔn)紗布相比能否更有效地減少失血量、提高生存率，不同研究的結(jié)論并不一致。如上所述，許多動(dòng)物模型和臨床報(bào)道顯示敷料的止血效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)紗布[2]；但Devlin等[20]建立的肢端受限部位出血模型中，HCF、QuikClot ACS+和Celox在提高總體生存率方面與標(biāo)準(zhǔn)紗布相比并無優(yōu)勢(shì)；Littlejohn等[21]比較了Celox-A、CG、HCF、WS和標(biāo)準(zhǔn)紗布在豬腹股溝穿刺傷模型中的止血效果，認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)紗布與4種敷料具有相近的止血能力。

不同敷料止血效果的比較結(jié)論也不盡相同。一項(xiàng)豬腹股溝穿刺傷造成高壓出血的模型顯示，WS、QuikClot ACS+和Celox與HC、HCF相比，再出血發(fā)生率低、生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[22]。Lechner等[23]將QuikClot ACS+、CG、CEG、標(biāo)準(zhǔn)紗布與人體血液進(jìn)行孵育，止血效果的強(qiáng)弱依次為CG、CEG、標(biāo)準(zhǔn)紗布，均優(yōu)于QuikClot ACS+。此外，很多研究中敷料止血效果表現(xiàn)出的差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如1項(xiàng)使用標(biāo)準(zhǔn)失血模型的研究中CEG、CGX、HCG比CG顯示出更高的動(dòng)物存活率，但差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)研究者指出由于CEG、CGX的體積較CG大，更優(yōu)的止血效能可能不僅因?yàn)槠渲兄寡煞值淖饔茫矐?yīng)考慮敷料中紗布總量的因素[24]。

研究所得的不同結(jié)論與建立的動(dòng)物模型、傷口類型與位置、敷料形狀及是否加以按壓等多種因素相關(guān)。一般推薦使用止血敷料后繼續(xù)壓迫傷口2～5 min，但Watters等[25]認(rèn)為戰(zhàn)場(chǎng)環(huán)境中再按壓2～5 min不現(xiàn)實(shí)，他們的研究顯示無按壓時(shí)CE和CEG的止血效果并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)紗布；Kunio等[26]則比較了Celox Rapid Gauze(XG)、CG與標(biāo)準(zhǔn)紗布在無按壓時(shí)的止血效果，認(rèn)為XG止血迅速、再出血量小，可在戰(zhàn)場(chǎng)救護(hù)中快速應(yīng)用。Conley等[27]對(duì)24名美海軍醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行了3種止血敷料在交界部位使用的培訓(xùn)，培訓(xùn)后模型動(dòng)物的存活率達(dá)96%。

3 研究進(jìn)展

應(yīng)用于戰(zhàn)場(chǎng)救治的敷料主要有QC、HC、Celox和XStat等，對(duì)于不適用止血帶或止血帶移除后的傷員，最新TCCC指南推薦首選CG；也可使用CEG和HCG，此3種敷料目前已列裝于美軍/北約軍隊(duì)。院前急救止血是挽救傷員生命的關(guān)鍵，理想的止血敷料應(yīng)止血迅速、使用方便、安全耐用、性質(zhì)穩(wěn)定且價(jià)格低廉，目前的敷料均未能完全滿足以上要求。近年來基于止血成分的理化性質(zhì)，通過化學(xué)修飾、結(jié)構(gòu)改造及自驅(qū)動(dòng)等技術(shù)可進(jìn)一步提升其止血性能，如在殼聚糖和海藻酸結(jié)構(gòu)中引入的疏水基團(tuán)可與血液細(xì)胞的細(xì)胞膜形成三維網(wǎng)狀凝膠結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)對(duì)傷口粘附性，使用后失血量小于CG和HCG[28]；通過羧甲基化微球增加殼聚糖的水溶性，增強(qiáng)止血效果[29]；將纖維蛋白聚合于XG上，可提高模型小鼠的生存率[30]；納米銀/高嶺土的復(fù)合物兼具止血和抗菌性能[31]。此外，為減少敷料使用后的按壓時(shí)間，Baylis等[32]研制了一種負(fù)載凝血酶和氨甲環(huán)酸的碳酸鈣微粒自驅(qū)動(dòng)敷料，可在無按壓時(shí)快速止血、降低失血量、提高早期生存率，但其安全性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

雖然現(xiàn)有敷料在止血效果、便攜性等方面取得了顯著進(jìn)步，但部分產(chǎn)品的有效性尚未獲得大量數(shù)據(jù)支持。隨著新技術(shù)和新材料的開發(fā)，應(yīng)以戰(zhàn)場(chǎng)需求為牽引，研發(fā)符合傷口傷情特點(diǎn)、多能化和復(fù)合化的止血敷料，以有效減少戰(zhàn)爭(zhēng)傷亡率。