氟喹諾酮超大劑量使用對(duì)肺部感染患者藥效學(xué)及耐藥分析

師耀美 李夢(mèng)嬌 翟艷陽(yáng) 李 麗

漯河市召陵區(qū)人民醫(yī)院（河南 漯河 462000）

肺部感染與廣譜抗生素廣泛應(yīng)用、人群結(jié)構(gòu)、易感疾病的變化有關(guān)[1]。這些主要影響因素的變化導(dǎo)致肺部感染的病原譜顯著改變，嚴(yán)重影響醫(yī)學(xué)感染肺炎、免疫抑制肺炎患者的治療效果[2]。倪維等[3]研究發(fā)現(xiàn)，部分醫(yī)院感染肺炎患者對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療方案不敏感，病情控制效果不理想。氟喹諾酮類藥物中乳酸左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星在治療泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)感染中較常用，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、無(wú)交叉耐藥、安全性較高的優(yōu)點(diǎn)[4-6]。隨著氟喹諾酮廣泛應(yīng)用，該藥的細(xì)菌耐藥性問題越來(lái)越嚴(yán)重。袁瑾懿等[7]研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)氟喹諾酮?jiǎng)┝吭谥委熀粑到y(tǒng)感染時(shí)已出現(xiàn)耐藥問題。目前臨床對(duì)氟喹諾酮超大劑量使用對(duì)呼吸系統(tǒng)感染患者藥效學(xué)及耐藥影響尚未完全清楚。因此，本文回顧2017 年1 月-2018 年1 月我院呼吸科收治的肺部感染患者臨床資料，給以氟喹諾酮超大劑量治療，現(xiàn)象研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2017 年1 月-2018 年1 月我院呼吸科收治的肺部感染患者臨床資料120 例，其中66 患者自愿接受常規(guī)劑量的氟喹諾酮（乳酸左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星）類藥物治療，將其納入對(duì)照組；另54 例患者自愿接受超大劑量氟喹諾酮治療，將其納入研究組。對(duì)照組患者年齡18～69歲，平均年齡（50.57±8.26）歲，病程1～7 d，平均病程（4.37±1.09） d，體重49～81 kg，平均體重（63.87±5.23） kg。研究組患者年齡18～70 歲，平均年齡（50.63±8.27）歲，病程1～7 d，平均病程（4.38±1.34） d，體重49～81 kg，平均體重（63.76±5.27） kg。兩組患者年齡、性別、體重、病程比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均滿足《院內(nèi)獲得性支氣管炎-肺感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》（2000）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）醫(yī)院獲得性肺部感染；（2）成年患者；（3）知情同意、醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢阻肺患者；（2）塵肺患者；（3）心、肝、腎嚴(yán)重病變患者；（4）膿毒癥患者。氟喹諾酮超大劑量制定原則：參考我國(guó)《抗菌藥物臨床指導(dǎo)原則（2015 年）》中關(guān)于氟喹諾酮類藥物使用標(biāo)準(zhǔn)，“治療重癥感染患者或抗菌藥物不易抵達(dá)部位可使用治療藥物范圍高限”。

1.2 方法 對(duì)照組患者接受常規(guī)劑量的氟喹諾酮類藥物治療，乳酸左氧氟沙星（生產(chǎn)企業(yè)：上海中西三維藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000102）400 mg/d＋莫西沙星（生產(chǎn)企業(yè)：南京優(yōu)科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：20130039）200 mg/d＋環(huán)丙沙星（生產(chǎn)企業(yè)：Bayer Vital GmbH，批號(hào)：BX20000462）200 mg/d，靜脈給藥，連續(xù)治療5 d。研究組患者接受超大劑量氟喹諾酮治療，乳酸左氧氟沙星750 mg/d＋莫西沙星600 mg/d＋環(huán)丙沙星600 mg/d，靜脈給藥，連續(xù)治療5 d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）藥效學(xué)：對(duì)照組與研究組患者靜脈給藥30 min 后抽取患者肘靜脈血，檢測(cè)其血藥濃度、達(dá)峰時(shí)間、半衰期。（2）耐藥性：所有患者入院24 h 內(nèi)及治療后生理鹽水清洗口腔，使用一次性吸痰管吸取口腔內(nèi)痰液。使用熒光定量PCR 技術(shù)檢測(cè)痰液標(biāo)本中肺炎支原體。細(xì)菌培養(yǎng)使用專業(yè)醫(yī)療器械BACTEC 9120 細(xì)菌培養(yǎng)儀及全自動(dòng)細(xì)菌鑒定分析儀進(jìn)行。藥敏實(shí)驗(yàn)則在全自動(dòng)細(xì)菌鑒定分析儀基礎(chǔ)上聯(lián)合反應(yīng)版自動(dòng)測(cè)定。（3）臨床療效：參考《院內(nèi)獲得性支氣管炎-肺感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。痊愈：患者臨床癥狀消失，痰液培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性，胸部X 線檢查病灶基本消失。顯效：患者臨床癥狀明顯改善，痰液培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性，胸部X 線檢查病灶明顯消失。有效：患者臨床癥狀改善，痰液培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性，胸部X 線檢查病灶變小。無(wú)效：患者臨床癥狀沒有改善或加重。臨床總有效率＝（痊愈＋顯效＋有效）/總?cè)藬?shù)×100%。（4）耐藥最小抑菌濃度（MIC）及防耐藥突變濃度（MPC）：治療后使用瓊脂二倍體稀釋測(cè)定氟喹諾酮類藥物對(duì)分離出來(lái)的前三位耐藥株MIC 及MPC。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料都以百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用“±s”表示，計(jì)算Z 值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P＜0.05表示數(shù)據(jù)比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組藥效學(xué)比較 研究組患者的最大血藥濃度高于對(duì)照組（P＜0.05），達(dá)峰時(shí)間低于對(duì)照組（P＜0.05）。研究組半衰期高于對(duì)照組，差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組藥效學(xué)比較(±s)

表1 兩組藥效學(xué)比較(±s)

2.2 兩組患者前三位細(xì)菌耐藥性比較 對(duì)照組前三位細(xì)菌分別是肺炎鏈球菌（31 株）、金黃色葡萄球菌（25 株）、流感嗜血桿菌（11 株）。研究組患者前三位分別是肺炎鏈球菌（27 株）、金黃色葡萄球菌（20株）、流感嗜血桿菌（9 株）。研究組肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌對(duì)乳酸左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星耐藥比高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床療效比較 研究組患者臨床總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組患者臨床整體療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者前三位細(xì)菌耐藥性比較

表3 兩組患者臨床療效比較

2.4 兩組患者前三位細(xì)菌耐藥MIC 及MPC 比較 研究組肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌的MIC 及MPC 高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者前三位細(xì)菌耐藥MIC 及MPC 比較(±s，μg/ml)

表4 兩組患者前三位細(xì)菌耐藥MIC 及MPC 比較(±s，μg/ml)

注：*與對(duì)照組MIC 比，P＜0.05；＾與對(duì)照組MpC 比，P＜0.05

3 討論

氟喹諾酮物臨床較常見，其耐藥耐性日益嚴(yán)重[8-10]。有報(bào)道認(rèn)為[11]，細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮是濃度累積性的。隨著藥物濃度增加，恢復(fù)生長(zhǎng)的菌落明顯減少，且能維持在相對(duì)穩(wěn)定的水平。醫(yī)院獲得性肺炎與臨床操作、衛(wèi)生環(huán)境有關(guān)[12]。申紅等[13]研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院獲得性肺炎患者的病原菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，超大劑量氟喹諾酮類治療呼吸道感染效果優(yōu)于常規(guī)劑量，但超大劑量氟喹諾酮類是否會(huì)增加細(xì)菌耐藥性尚未完全明確[14]。

林文霞等[15]認(rèn)為，超大劑量氟喹諾酮起效較快，這與本文研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，研究組患者最大血藥濃度及達(dá)峰時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組，提示超大劑量氟喹諾酮在治療肺炎感染患者時(shí)能顯著增加血藥濃度，促進(jìn)藥效發(fā)揮。研究組肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌的耐藥性較高、臨床療效較好，說(shuō)明超大劑量氟喹諾酮雖能提高肺炎感染治療效果，但耐藥性高。而本組的MIC、MPC 較高，則證實(shí)超大劑量氟喹諾酮很可能會(huì)出現(xiàn)耐藥突變，進(jìn)而影響抑菌效果。

綜上所述，氟喹諾酮超大劑量治療肺部感染的藥效學(xué)及臨床療效較好，但耐藥性高，建議控制劑量。