基于腫瘤微環境的CAR-T細胞療法研究現狀①

武少賢 蔣敬庭 (蘇州大學附屬第三醫院腫瘤生物診療中心，江蘇省腫瘤免疫治療工程技術研究中心，蘇州大學細胞治療研究院,常州 213003)

嵌合型抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cells，CAR-T)是經過基因工程改造的T細胞，可以激活對腫瘤特異性抗原的免疫應答。腫瘤通過破壞TCR活性來逃避腫瘤殺傷，但CAR采用了一種靶向方法，從而“避免了逃避機制”，使腫瘤再次易受T細胞介導的攻擊。CAR-T細胞療法在血液系統腫瘤治療方面已顯示出顯著效果。特別是在急性淋巴細胞白血病(ALL)中有較高的抗腫瘤效應[1]。然而，CAR-T細胞療法在實體腫瘤中療效欠佳。在腫瘤進展過程中，腫瘤細胞會改變正常的發育過程，形成抑制性的腫瘤微環境(tumor microenvironment，TME)，其中包括免疫細胞、成纖維細胞和內皮細胞以及多種抑制分子[2]。從最早的浸潤前病變形成到轉移擴散，TME可以支持血管生成、腫瘤進展和免疫逃逸，并決定對腫瘤治療的反應。盡管實體腫瘤中的腫瘤反應性T淋巴細胞面臨各種各樣的困難，但越來越多的證據表明，對癌癥患者的自體免疫系統進行誘導和工程改造可以顯著改變臨床療效，特別是在黑色素瘤、胰腺癌等惡性腫瘤中[3]。對TME復雜成分與免疫功能之間關系的研究將為CAR-T細胞療法攻克實體腫瘤提供新的依據。

1 CAR-T細胞的結構及優化設計

CAR由胞外、跨膜和胞內結構域組成。胞外結構域由衍生自抗體輕鏈和重鏈區的單鏈可變片段(scFv)組成，不需MHC分子參與即可與特定的腫瘤相關抗原(TAA)結合?？缒らg隔子也稱為鉸鏈結構域，由CD8和IgG4分子組成，起到連接胞內和胞外的作用?！?br>