“下一代”CAR T細胞在實體瘤治療中的研究進展①

田永貴 張 毅 (鄭州大學第一附屬醫院生物細胞治療中心，鄭州 450052)

以嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)T細胞為代表的細胞免疫治療手段在腫瘤治療中已經取得革命性的進展。CAR T細胞是經過基因改造以表達CAR的自體或異體T細胞。CAR是融合蛋白，包含識別抗原的單鏈可變區(single chain fragment variable,scFv)、跨膜區和胞內信號區(共刺激信號和CD3ζ)。與TCR不同，CAR以非MHC限制的方式特異性識別腫瘤細胞上的抗原[1]。CAR T細胞歷經四代，已取得了顯著性的進展。第一代CAR僅包含一個胞內信號傳導域CD3ζ。第二代和第三代CAR是在第一代CAR的基礎上分別加入一個或兩個共刺激信號域(例如CD28、OX40和4-1BB)來構建[2]。第四代CAR則是進一步引入功能性細胞因子來增強T細胞的殺傷和擴增能力。

2017年，CD19 CAR T細胞獲得了美國FDA批準用于白血病和淋巴瘤的治療。至此，CAR T細胞已經在B細胞惡性腫瘤中發揮了顯著療效，徹底改變了腫瘤免疫治療領域。然而，由于實體瘤的免疫抑制性微環境和抗原異質性，CAR T細胞在實體瘤的治療中效果欠佳[3]。Lim和June[4]總結了CAR T細胞治療的五個主要挑戰，包括腫瘤抗原的異質性、CAR T細胞浸潤不足、增殖和持久性差、毒性控制以及免疫抑制性的微環境。這些問題都急需“下一代”CAR 的結構改造來進一步提高實體瘤的治療效果。基因工程技術的發展為CAR T細胞的改造提供了多種途徑，通過靶向多種抗原、過表達細胞因子或者趨化因子受體、增強共刺激信號和消除抑制因子等以達到增強CAR T細胞功效的目的(圖1)。目前，這些“下一代”CAR T細胞已在臨床前模型中顯示出令人鼓舞的結果，在實體瘤的治療中發揮潛力。……