核因子E2相關因子2-醌氧化還原酶1抑制ferroptosis緩解腸缺血再灌注誘導的急性肺損傷

董 惠 胡 蓉

急性肺損傷(acute lung injury, ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是嚴重威脅重癥患者生命的常見疾病，目前仍主要依賴機械通氣治療，但療效不佳，病死率接近于 50%[1]。腸缺血再灌注(intestine ischemia reperfusion, IIR)是導致腸道手術、心肺轉流、創傷與急性失血等多種臨床并發癥造成多器官損傷的主要原因。已有研究[2-3]結果表明，IIR可破壞腸道黏膜屏障，造成大量內毒素和炎性因子釋放入血液循環，誘導首要被攻擊的靶器官肺臟的肺泡上皮屏障遭受破壞，使肺水轉運和免疫防御功能受損，IIR導致的ALI是危重病研究領域中的難點和熱點。

ferroptosis是一種獨特的細胞死亡方式，因依賴鐵離子而得名，受細胞內信號通路的嚴密調控[4]。ferroptosis作為一種非凋亡的細胞死亡模式，以脂質活性氧(reactive oxidative species，ROS)的積累為特征[5]。核因子E2相關因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)通過與抗氧化反應元件(antioxidant response element，ARE)相互作用調節編碼抗氧化蛋白，是內源性抗氧化應激的核心通路[6]。本研究通過觀察小鼠靜脈注射檸檬酸鐵或ferroptosis抑制劑ferrostatin-1后肺組織病理損傷情況,以及Nrf2-醌氧化還原酶1[NAD(P)H quinone oxidoreductase 1，NQO1]蛋白質的表達情況，探討肺損傷修復的新策略。

1 材料與方法

1.1 實驗材料 本實驗經上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院動物倫理委員會審查批準(SH9H-2019-A634-1)。8周齡健康雄性野生型(WT)C57BL/6小鼠(簡稱WT小鼠)32只，均購于上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院動物實驗中心。Nrf2基因敲除小鼠32只，由RIKEN生物資源中心通過國家生物資源項目提供。

1.2 方法

1.2.1 動物模型制備和分組 取32只健康雄性WT小鼠隨機分為假手術組、模型組、模型+鐵劑組(鐵劑組)和模型+ferroptosis抑制劑組(ferroptosis抑制劑組)，每組8只。……