八段錦干預乳腺癌芳香化酶抑制劑所致膝骨關(guān)節(jié)疼痛的臨床研究

劉樂玲， 陸偉豪

（廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405）

乳腺癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均呈不斷上升的趨勢。絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療一線用藥為第三代 芳 香 化 酶 抑 制 劑（aromatase inhibitors，AIs）[1]。然而，AIs 在治療的同時也可能會產(chǎn)生不良反應，其中以AIs 相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀（aromatase inhibitorassociated musculoskeletal symptoms，AIMSS）多見，發(fā)生率可高達50%，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、骨痛、肌痛、扳機指、腕管綜合征等肌肉骨骼關(guān)節(jié)癥狀[2]。AIMSS 不僅嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，還可能導致AIs 治療的中止。由于其發(fā)病機制尚不明確，目前還未有常規(guī)有效的治療方案。本研究主要觀察AIs 所致膝骨關(guān)節(jié)疼痛患者在八段錦干預前后的膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及關(guān)節(jié)功能的變化情況，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組收集2018年3月至2019年3 月期間在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院乳腺科接受芳香化酶抑制劑治療所致膝骨關(guān)節(jié)疼痛的女性乳腺癌患者，共84 例。隨機分組:由研究者在計算機上用SAS 9.10 統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機數(shù)列，將其密封在不透光信封中，信封表面貼上入組順序號，由專人保管。依據(jù)隨機結(jié)果將84 例患者分為試驗組和對照組，每組各42例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①病理明確診斷為Ⅰ～Ⅲ期激素受體陽性乳腺癌；②內(nèi)分泌治療使用AIs（來曲唑/阿那曲唑/依西美坦）；③在AIs治療開始后出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)癥狀，或原有癥狀加重并且持續(xù)超過1 個月；④疼痛視覺模擬量表（VAS）評分為3～7 分；⑤自愿參加本研究并能積極配合干預治療的患者。

1.2.2 排除標準 ①臨床或輔助檢查證實有腫瘤復發(fā)、骨轉(zhuǎn)移或合并其他器官轉(zhuǎn)移的患者；②有免疫相關(guān)性骨關(guān)節(jié)病、代謝性骨病、關(guān)節(jié)外傷史導致膝關(guān)節(jié)疼痛反復發(fā)作的患者；③近3個月正在服用除鈣劑以外影響骨代謝的藥物如激素、甲狀腺激素、雙磷酸鹽類藥物的患者；④骨密度（BMD）T 值[計算公式:被檢者BMD - 同種同地區(qū)青年人峰值BMD 的平均值/同種同地區(qū)青年人峰值BMD的標準差（SD）]＜-2.5 SD。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 2 組患者均給予AIs、鈣劑和維生素D（鈣爾奇/迪巧）治療，治療期間所有患者均接受相同的健康宣教，包括飲食、活動、避免負重行走和盡量休息等。

1.3.2 試驗組 在基礎(chǔ)治療的同時給予八段錦干預治療。由研究者按照2003 年國家體育總局頒布的“八段錦”為標準，教授患者八段錦功法，具體包括8 節(jié)內(nèi)容:第1 節(jié)，兩手托天理三焦；第2節(jié)，左右開弓似射雕；第3 節(jié)，調(diào)理脾胃需單舉；第4 節(jié)，五勞七傷往后瞧；第5 節(jié)，搖頭擺尾去心火；第6 節(jié)，兩手攀足固腎腰；第7 節(jié)，攢拳怒目增氣力；第8 節(jié)，背后七顛百病消。每周5 次，每天練習30 min，共進行8周的訓練。

1.3.3 對照組 僅給予基礎(chǔ)治療，不給予八段錦干預治療。

1.4 評價指標

1.4.1 疼痛程度評分 采用VAS 評分，分值分別為0～10分，0分為不痛，10分為最劇烈的疼痛[3]。觀察2 組患者治療前及治療1 周、2 周、4 周、6周和8周后，以及治療結(jié)束后2周、4周的VAS評分的變化情況。

1.4.2 西安大略和麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分 運用WOMAC 評分[4]對各組患者膝關(guān)節(jié)功能進行評價，包括膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、日常活動及總分，疼痛評分為0～20分、關(guān)節(jié)僵硬評分為0～8 分、日常活動評分為0～68 分，總分為0～96分，分值越高，表示膝關(guān)節(jié)功能越差，對日常生活的影響程度越大。觀察2 組患者治療前、治療后和治療結(jié)束后1 個月WOMAC 評分的變化情況。

1.4.3 健康調(diào)查簡表（SF-36）評分 SF-36 評分[5]共有8 個方面的問題，其中包括軀體功能（physical functioning，PF）、身體角色（role-physical，RP）、身 體 疼 痛（body pain，BP）、社 會 功 能（social functioning，SF）、總體健康狀況（general health，GH）、情 緒 角 色（role-emotional，RE）、活 力（vitality，VT）、心理衛(wèi)生（mental health，MH），總分為100分，數(shù)值越高，表示生活質(zhì)量越高，反之則生活質(zhì)量越低。

1.5 統(tǒng)計方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理。計量資料用均數(shù)± 標準差(±s)表示，治療前后比較采用配對樣本t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 1 2 組患者基線資料比較試驗組患者的年齡為45～67 歲，平均（54.34 ± 4.72）歲；病程為2～5 個月，平均（3.17 ± 0.22）個月。對照組患者的年齡為48～65 歲，平均（52.88 ± 3.61）歲；病程為2～5 個月，平均（3.24 ± 0.17）個月。2 組患者的年齡、病程、AIs 服用藥物和服用時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線資料基本一致，具有可比性。

2. 2 2 組患者治療前后及治療結(jié)束后的疼痛VAS評分比較表1 結(jié)果顯示: 治療前，2 組患者的VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組各時間點的VAS 評分均無明顯變化（P＞0.05），而試驗組的VAS 評分在治療2 周后開始逐漸下降，治療6 周后至治療結(jié)束后2 周的VAS評分相近，均明顯低于治療前水平（P＜0.05）。組間比較，試驗組在治療2 周、4 周、6 周、8 周后及治療結(jié)束后2周的VAS評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而治療1 周后和治療結(jié)束后4 周，2 組患者的VAS 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2. 3 2 組患者治療前后及治療結(jié)束后1 個月的WOMAC 評分比較表2 結(jié)果顯示:治療前，2 組患者的關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、日常活動等WOMAC各維度評分及其總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組的WOMAC 各維度評分及其總分均無明顯變化（P＞0.05），而試驗組的關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、日常活動等WOMAC各維度評分及其總分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且均明顯低于對照組水平（P＜0.05）。治療結(jié)束后1 個月，試驗組的WOMAC 各維度評分及其總分均較治療后升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后及治療結(jié)束后的VAS評分比較Table 1 Comparison of VAS scores in the two groups before treatment，and at various time points after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

表1 2組患者治療前后及治療結(jié)束后的VAS評分比較Table 1 Comparison of VAS scores in the two groups before treatment，and at various time points after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別試驗組對照組N/例42 42治療前5.34±1.27 5.45±1.13治療后1周5.92±1.92 5.31±1.32 2周4.27±1.34①②5.81±1.28 4周3.42±1.18①②5.56±1.25 6周2.11±0.75①②5.26±1.18 8周2.08±0.67①②5.44±1.50治療結(jié)束后2周2.53±1.14①②5.24±1.57 4周4.85±1.69 5.33±1.71

表2 2組患者治療前后及治療結(jié)束后的WOMAC評分比較Table 2 Comparison of WOMAC scores in the two groups before and after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后及治療結(jié)束后的WOMAC評分比較Table 2 Comparison of WOMAC scores in the two groups before and after treatment and after the completion of treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與治療后比較；③P＜0.05，與對照組同期比較

組別試驗組對照組N/例42 42 42 42 42 42時間治療前治療后治療后1個月治療前治療后治療后1個月WOMAC評分關(guān)節(jié)疼痛14.85±1.53 7.76±1.25①③13.77±1.83②15.14±1.38 14.81±1.82 15.39±1.78關(guān)節(jié)僵硬4.54±1.24 3.25±0.62①③4.27±0.95②4.61±1.17 4.78±1.19 4.73±1.55日常活動50.18±4.81 34.64±6.37①③46.68±6.57②49.86±5.26 50.47±5.61 50.61±5.18總分69.57±5.16 45.65±6.37①③64.72±6.49②69.61±5.38 70.06±6.07 70.73±5.46

2. 4 2 組患者治療前后SF-36 評分比較表3 和表4 結(jié)果顯示:治療前，2 組患者SF-36 的各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組的SF-36 各維度評分均無明顯變化（P＞0.05），而試驗組的SF-36 各維度評分均較治療前明顯提高（P＜0.05），且均明顯高于對照組水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后SF-36評分比較（1）Table 3 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（1）（±s，s/分）

表3 2組患者治療前后SF-36評分比較（1）Table 3 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（1）（±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組N/例42 42 42 42時間治療前治療后治療前治療后軀體功能（PF）46.59±0.83 55.18±0.64①②46.85±0.94 46.72±0.78身體角色（RP）43.65±1.86 50.18±2.42①②44.28±1.53 43.69±1.93身體疼痛（BP）42.43±0.48 53.66±0.63①②42.56±0.55 45.31±0.58社會功能（SF）70.92±0.86 77.58±1.14①②71.26±0.92 71.33±1.37

表4 2組患者治療前后SF-36評分比較（2）Table 4 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（2）（±s，s/分）

表4 2組患者治療前后SF-36評分比較（2）Table 4 Comparison of SF-36 scores in the two groups before and after treatment（2）（±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組N/例42 42 42 42時間治療前治療后治療前治療后總體健康狀況（GH）51.29±1.26 60.33±1.44①②50.84±1.61 51.35±1.78情緒角色（RE）50.72±2.64 58.60±2.25①②50.68±2.39 51.15±1.73活力（VT）65.46±1.61 73.68±2.18①②66.12±1.54 67.39±1.66心理衛(wèi)生（MH）67.46±1.25 78.24±1.11①②66.91±1.42 68.89±1.07

3 討論

乳腺癌是我國女性常見惡性腫瘤之首，中位發(fā)病年齡為45～55 歲，激素受體陽性患者高達78.3%[6]。內(nèi)分泌治療對該類患者有確切的療效，AIs 可以通過抑制體內(nèi)芳香化酶的活性和阻斷雌激素的合成，從而達到抑制腫瘤細胞生長、治療乳腺癌的目的，其療效和耐受性得到廣泛認可。在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中，AIs是絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的一線藥物；而歐洲醫(yī)學腫瘤學會（ESMO）的晚期乳腺癌國際共識（advanced breast cancer，ABC）指南中，推薦絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療方案可選擇卵巢抑制劑加上AIs。

隨著AIs 的推廣和應用，AIs 相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀（AIMSS）備受關(guān)注。高達20%患者因為無法耐受嚴重的AIMSS 而終止治療，增加了乳腺癌復發(fā)的風險[7]。目前認為，雌激素合成的阻斷與AIMSS 的發(fā)病有關(guān)。有研究表明，雌激素可以降低疼痛的敏感性[8-9]，抑制軟骨的退化和發(fā)揮抗炎作用[10]，以及抑制Th1 為主的促炎癥反應和促進Th2 為主的抗炎路徑[11]。西醫(yī)對于AIMSS 的治療方法主要有3種:藥物治療（鎮(zhèn)痛藥、維生素D 和唑來膦酸等）、運動療法和更換內(nèi)分泌藥物。鎮(zhèn)痛藥不僅會帶來胃腸道、心血管等的不良反應，而且長期使用可能出現(xiàn)耐受情況；維生素D 雖已被作為常規(guī)輔助治療，但其與AIMSS 的相關(guān)性仍存在爭議。有學者研究[12]發(fā)現(xiàn)，BMD 減低只是AIMSS 發(fā)生的誘因之一，使用唑來膦酸對于疼痛的緩解效果甚微，且容易出現(xiàn)低熱、骨關(guān)節(jié)燒灼感等副反應，故不作為常規(guī)治療應用于本研究中。運動療法以力量訓練、太極、瑜伽為主，以增強肌肉力量和改善患者體質(zhì)、精神狀態(tài)等為目的，其對于關(guān)節(jié)疼痛緩解并不顯著。更換內(nèi)分泌藥物并不能根除AIMSS，而使用他莫昔芬則有可能出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌、深靜脈血栓等不良事件。

AIMSS中的膝骨關(guān)節(jié)疼痛可歸為中醫(yī)學的“骨痹”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“骨重不能可舉，骨髓酸痛...名曰骨痹...”。其病位在骨，與肝脾腎相關(guān)，多見本虛標實，以肝腎虧虛為主。《雜病源流犀燭》曰:“筋也者，所以束節(jié)絡骨，絆肉繃皮，為一身之關(guān)紐，利全體之運動者也”。對于膝骨關(guān)節(jié)疼痛，既要補益肝腎，還要筋骨并治。八段錦具有“柔和流暢、動靜結(jié)合、松弛有度、剛?cè)岵钡奶攸c，可以疏通經(jīng)絡血氣的運行，調(diào)和臟腑陰陽，具有穩(wěn)固先天之本、培養(yǎng)后天脾胃和安神益智的效果，是經(jīng)過多方研究和實踐證實的能夠防治疾病的健身功法。楊瑩驪等[13]研究顯示，八段錦可以對呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、運動系統(tǒng)以及血液系統(tǒng)產(chǎn)生積極的影響，具有調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能，增強脂肪代謝，抑制炎癥因子分泌，調(diào)節(jié)激素水平等作用，并已被廣泛用于骨傷科常見病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、腦卒中、亞健康等的康復訓練及輔助治療。呂峰等[14]研究發(fā)現(xiàn)，八段錦能夠提高乳腺癌患者術(shù)后生活質(zhì)量。林梅琴[15]針對八段錦等運動方式對膝骨性關(guān)節(jié)炎患者血清免疫相關(guān)指標作了研究后發(fā)現(xiàn)，八段錦能通過提高Tim-3、PD-1 水平、下調(diào)IFN-7 水平，從而達到改善患者臨床癥狀的目的，且八段錦對于疼痛的緩解作用明顯優(yōu)于太極拳等運動鍛煉。蔡穎嫻等[16]對絕經(jīng)后骨量減少的患者予以鈣爾奇D 聯(lián)合八段錦鍛煉治療，結(jié)果提示兩者聯(lián)合能夠有效增加患者的BMD。此外，多個研究表明，膝骨關(guān)節(jié)的經(jīng)筋力學失穩(wěn)及關(guān)節(jié)失穩(wěn)是其發(fā)病的生物力學基礎(chǔ)。八段錦能夠幫助膝骨關(guān)節(jié)疼痛患者尤其是中老年患者維持膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定，適當增加八段錦站樁時間可以增強患者膝關(guān)節(jié)周圍尤其是股四頭肌的力量和協(xié)調(diào)性，提高膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，對中老年膝骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)疼痛有明顯的緩解作用，對患者的關(guān)節(jié)活動功能有明顯的改善作用[17-18]。

本研究旨在觀察八段錦是否能夠有效緩解乳腺癌患者使用AIs 后出現(xiàn)的膝骨關(guān)節(jié)疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。通過對患者治療前后的VAS評分、WOMAC評分的比較發(fā)現(xiàn)，八段錦訓練能夠有效緩解乳腺癌患者使用AIs 后出現(xiàn)的膝骨關(guān)節(jié)疼痛，減輕關(guān)節(jié)僵硬，促進日常活動的恢復。其中試驗組患者治療1周后疼痛VAS評分較前稍增高，而治療2 周后開始起效，治療6 周后VAS 評分降至最低，治療后8 周及治療結(jié)束后2 周的VAS 評分無明顯差異，治療結(jié)束后4 周VAS 評分又開始升高。結(jié)果表明，八段錦練習在第1周對緩解AIs 相關(guān)膝骨關(guān)節(jié)疼痛無明顯療效甚至有加重的可能，但仍在可以耐受的范圍內(nèi)，考慮為八段錦練習初期肌肉代償導致的肌肉酸痛而加重膝關(guān)節(jié)疼痛。后續(xù)練習時肌肉力量較前改善，可耐受每日半小時的運動強度，所以練習2 周后開始起效，練習6周后達到穩(wěn)定療效，而停止練習后療效可維持2 周左右。此外，試驗組的SF-36 評分均有不同程度升高，說明經(jīng)過八段錦訓練后，患者的生活質(zhì)量得到提高，其療效明顯優(yōu)于對照組。其中，PF、BP、GH、VT、MH 等維度的升高較為明顯，表明八段錦訓練能夠有效緩解AIMSS 患者膝骨關(guān)節(jié)疼痛，改善患者的體質(zhì)和精神狀態(tài)，從而提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，對于AIs 相關(guān)膝骨關(guān)節(jié)疼痛患者來說，堅持八段錦練習2周以上可有效緩解疼痛，改善生活質(zhì)量，停止練習后有一定的遠期療效。由于本研究中未觀察體質(zhì)量、年齡等因素對八段錦鍛煉效果可能存在的影響，且主要針對中度疼痛的患者，因此，對于重度疼痛患者能否獲得滿意療效，仍需要進一步探討。