中藥預防化療所致口腔黏膜炎療效Meta分析

張健烽， 張耀耀， 程淼， 劉云霞

（1.浙江中醫藥大學，浙江杭州 310053；2.杭州市第三人民醫院，浙江杭州 310009）

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是化療常見的并發癥，在接受常規劑量化療的腫瘤患者中發生率為20%～40%，而對于接受高劑量化療的癌癥患者發生率高達80%[1]。化療所致口腔黏膜炎常表現為口腔疼痛、黏膜潰瘍，可影響患者進食、說話及睡眠，導致患者生活質量下降，嚴重者可出現口腔黏膜廣泛糜爛，誘發感染、敗血癥等全身并發癥，影響患者化療進程。

目前臨床上預防化療所致口腔黏膜炎尚無特效藥，以生理鹽水、碳酸氫鈉溶液以及碘伏等藥物為主要預防手段取得的效果不甚理想[2]。尋找安全有效的藥物來降低化療所致口腔黏膜炎的發生率，使患者順利完成化療并減輕治療過程中帶來的不適感顯得尤為重要。化療所致口腔黏膜炎屬中醫“口瘡”“口糜”范疇[3]。近年來，涌現了諸多中醫藥制劑與常規西藥相比預防化療所致口腔黏膜炎的臨床隨機對照試驗，這些試驗顯示中藥以其辨證靈活、組方多樣、用藥精良等優勢，在臨床預防口腔黏膜炎的發生方面取得了顯著成效。本研究基于循證醫學的思想，采用Meta 分析的研究方法，系統評價中藥預防化療所致口腔黏膜炎的有效性，以期為今后預防口腔黏膜炎的臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法計算機檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（Wanfang Data）、PubMed、Embase、Cochrane Library 等國內外主要數據庫中有關中藥預防化療所致口腔黏膜炎的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為各數據庫建庫時間至2019 年4 月。中文檢索詞包括“口腔黏膜炎”“口腔潰瘍”“口腔炎”“化療”“中醫藥”“中藥”“中草藥”等，根據不同數據庫的檢索規則選擇相應的主題詞、關鍵詞、自由詞等多種組合檢索方式。英文檢索詞以“oral mucositis”“oral ulcer”“chemotherapy” “traditional Chinese medicine”“TCM”“Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“Chinese traditional medicine herb”為主題詞或關鍵詞分別組合。

1.2 文獻納入標準①納入文獻中的研究對象為經組織或細胞病理學明確診斷為惡性腫瘤并且需要行化療的患者，在接受化療前患者口腔黏膜均無異常，患者的性別、腫瘤的類型、組織病理分期、化療方案等均不限。②干預措施:中藥組采用純中藥制劑治療，對照組采用西醫常規治療；治療方式不限，可以為含漱、涂擦、口服、含漱后吞服等。兩組給予相應干預措施的時間應是接受化療前或化療之日起，療程不限。③文獻的研究類型為國內外公開發表的有關純中藥制劑與單純西藥預防化療所致口腔黏膜炎的臨床隨機對照試驗，語種不限。④結局指標包括口腔黏膜炎總發生率、口腔黏膜炎嚴重程度情況、不良反應發生情況等。化療所致口腔黏膜炎的診斷標準參照世界衛生組織（WHO）抗腫瘤藥物口腔黏膜毒性的分級標準[4]:0 度:口腔黏膜無異常；Ⅰ度:口腔黏膜出現紅斑、疼痛；Ⅱ度:口腔黏膜出現紅斑、潰瘍，可進一般飲食；Ⅲ度:口腔黏膜出現潰瘍，只進流質飲食；Ⅳ度:口腔黏膜潰瘍，不能進食。當出現Ⅰ度以上（包含I 度）可診斷為口腔黏膜炎。口腔黏膜炎總發生率（p/%）=（Ⅰ度+Ⅱ度+Ⅲ度+Ⅳ度）例數/總例數×100%。兩組發生口腔黏膜炎嚴重程度情況:Ⅰ度口腔黏膜炎發生率（p/%）=Ⅰ度發生例數/總例數×100%；Ⅱ度口腔黏膜炎發生率（p/%）=Ⅱ度發生例數/總例數× 100%；Ⅲ度口腔黏膜炎發生率（p/%）=Ⅲ度發生例數/總例數×100%；Ⅳ度口腔黏膜炎發生率（p/%）=Ⅳ度發生例數/總例數×100%。

1.3 排除標準①非臨床隨機對照試驗，如動物實驗、名老中醫經驗總結、綜述、個案報道等；②研究對象并非因接受化療藥物治療所導致的口腔黏膜炎；③干預措施中中藥組為聯合用藥或非純中藥制劑或無西藥對照組；③結局指標不符合WHO 抗腫瘤藥物口腔黏膜毒性的診斷標準或結果未作統計學處理的文獻；④重復發表的文獻。

1.4 文獻質量評價應用Cochrane 偏倚風險評價工具對納入研究的方法學質量進行評價，包括隨機方法、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結局評價者的盲法、結果數據的完整性、選擇性報告結果及其他偏倚7 個條目，每個條目參照Cochrane 偏倚風險評價標準分別做出“低風險”“不清楚”或“高風險”的評價。

1.5 資料提取2 名研究者獨立提取所納入的研究中患者的一般情況、干預措施、結局指標等資料，若遇分歧則由第三方參與討論，協商解決。

1.6 統計方法運用Revman 5.3 軟件進行統計學異質性檢驗以及資料的合并分析。首先對各研究間進行異質性檢驗（檢驗水準為0.05），當P＞0.1，或I2＜50%，各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行分析；反之則提示各研究間有統計學異質性，采用隨機效應模型。對資料進行合并分析時，計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%的可信區間（confidence intervals，CI）進行分析，計量資料采用標準均數差及其95% CI進行分析。若結局指標納入樣本量較少，數據不足以合并時，則采用描述性分析。針對每個結局指標，采用逐一剔除其中單個文獻后再統計的方法，對Meta 分析結果進行敏感性分析。在同質研究數量允許的情況下，采用漏斗圖評估發表偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻檢索結果檢索各大數據庫初步獲得395 篇文獻，將所有文獻導入Notexpress 3.2文獻管理軟件，經軟件剔重、閱讀文題和摘要后，完成初篩，共剔除不相關文獻285 篇。對剩下的110 篇文獻通過閱讀全文，參照納入及排除標準進一步篩選后，最終納入7篇文獻[5-11]，共666例患者，其中中藥組338 例，對照組328 例。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征最終納入7 項[5-11]隨機對照試驗文獻，研究對象均為需接受化療的腫瘤患者，納入文獻的基本特征見表1。納入的研究中，2項研究[8-9]為化療前用藥，5項研究[5-7，10-11]為化療第1天開始用藥，治療時間不等。中藥組均為中藥復方制劑，其中6 項研究[5-8，10-11]使用方式均為含漱，1 項研究[9]為含漱聯合口服；對照組均為西藥治療，所選藥物包括稀碘伏、制霉菌素片、甲硝唑氯化鈉注射液、復方洗必泰含漱液、朵貝爾氏液等，6 項研究[5，7-11]使用方法均為含漱，1 項研究[6]使用方法為含化。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

根據第7 版《中藥學》[12]教材中的藥物分類體系，將所納入的文獻中藥組中涉及的中藥，根據其功效進行分類。高頻藥物為黃柏、連翹、冰片、五倍子等。結果見表2。

2.3 納入研究的偏倚風險評估根據Cochrane 偏倚風險評價標準進行評價。所納入的7篇文獻中僅1 篇[5]采用隨機數字表法進行分組，偏倚評估為“低風險”，其余6篇文獻均提及隨機，但尚未說明具體隨機方法，偏倚評估為“不清楚”；所有文獻均未提及分配隱藏，評價為“不清楚”；7 篇文獻均未說明受試者、研究人員以及結局評價者是否實施盲法，均評價為“高風險”；7 篇文獻均完整報道了每個結局指標，未出現失訪及脫落，全部文獻均報道了預設結局指標，故結局指標的完整性及選擇性報告偏倚均評價為“低風險”；對于其他偏倚尚無充足信息判斷，故偏倚評估為“不清楚”。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 中藥預防化療所致口腔黏膜炎的療效 納入的7 篇文獻[5-11]均報道了Ⅰ度以上（包含Ⅰ度）口腔黏膜炎的發生情況，共666例患者，其中中藥組338 例，對照組328 例。異質性檢驗結果提示各研究間無統計學異質性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效應模型分析效應量。Meta 分析結果顯示，與單純西藥比較，中藥治療可降低化療所致口腔黏膜炎的總發生率，兩組間的差異有顯著統計學意義（RR = 0.46，95%CI[0.35，0.60]，P＜0.000 01），見圖2。逐一剔除單篇文獻后，對剩余文獻重新進行Meta 分析，異質性檢驗結果變化不大，RR 值波動在0.46 左右，均P＜0.000 01，依次剔除其中單個文獻后其前后的分析結果無顯著性差異，提示此次Meta 分析結果較為穩健，中藥降低化療所致口腔黏膜炎總發生率優于單純西藥。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 General information of the included studies

表2 試驗組所涉及中藥的歸類Table 2 Classification of herbs used in the trial group

2.4.2 不同嚴重程度口腔黏膜炎的發生率

2.4.2.1 化療所致Ⅰ度口腔黏膜炎的發生率 共7 篇文獻[5-11]報道了化療所致的Ⅰ度口腔黏膜炎的發生情況，涉及666 例患者，中藥組338 例，對照組328 例。各研究間無明顯異質性（P = 0.46，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示在降低化療所致的Ⅰ度口腔黏膜炎的發生率方面，中藥與西藥比較，兩組差異無統計學意義（RR=0.89，95%CI[0.59，1.33]，P=0.56），見圖3。敏感性分析表明，依次剔除單篇文獻重新進行Meta 分析，P 值波動在0.23 ～0.93，Meta 分析結果前后未見顯著性差異，提示結果較為穩健。

圖2 兩組化療所致口腔黏膜炎總發生率的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot of Meta-analysis results for the total incidence of oral mucositis induced by chemotherapy in the two groups

圖3 兩組化療所致Ⅰ度口腔黏膜炎發生率的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of Meta-analysis results for the incidence of grade I oral mucositis induced by chemotherapy in the two groups

2.4.2.2 化療所致Ⅱ度口腔黏膜炎的發生率 7篇文獻[5-11]報道了兩組患者化療所致Ⅱ度口腔黏膜炎的發生率，共包括666 例患者，中藥組338 例，對照組328 例。各研究間無統計學異質性（P = 0.19，I2=31%），采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果提示在降低Ⅱ度化療所致口腔黏膜炎的發生率方面，中藥優于單純西藥，兩組差異具有統計學意義（RR = 0.39，95%CI[0.22，0.68]，P =0.000 9），見圖4。敏感性分析提示Meta 分析結果較為穩健。

圖4 兩組化療所致Ⅱ度口腔黏膜炎發生率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of Meta-analysis results for the incidence of grade Ⅱoral mucositis induced by chemotherapy in the two groups

2.4.2.3 化療所致Ⅲ度口腔黏膜炎的發生率 所納入的7 篇文獻[5-11]均報道了Ⅲ度化療所致口腔黏膜炎的發生情況，共666 例患者，中藥組338 例，對照組328例。經異質性檢驗，各研究間無統計學異質性（P=0.84，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，中藥治療可降低Ⅲ度化療所致口腔黏膜炎的發生率，與西藥相比，兩組間的差異有顯著統計學意義（RR = 0.13，95%CI[0.05，0.35]，P＜0.000 1），見圖5。敏感性分析提示Meta分析結果較為穩健。

2.4.2.4 化療所致Ⅳ度口腔黏膜炎的發生率 3篇文獻[6，8-9]報道了Ⅳ度化療所致口腔黏膜炎的發生情況，共涉及218 例患者，中藥組109 例，對照組109 例。各研究間異質性檢驗結果提示無統計學異質性（P=0.86，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示中藥降低Ⅳ度口腔黏膜炎的發生率方面優于對照組，兩組間差異有統計學意義（RR = 0.20，95%CI[0.04，0.89]，P = 0.03）。然而，當逐一剔除何春玲、劉豐、胡愛群的研究，對余下的兩項研究重新進行結果合并行敏感性分析時，其Meta 分析結果均發生了顯著性變化。 敏感性分析提示該結局指標Meta 分析結果穩定性較差。中藥與西藥比較，二者對Ⅳ度化療所致口腔黏膜炎的預防作用的差異，有待于今后納入更多的研究及更大樣本量后方可得出進一步結論。

2.4.3 不良反應 僅1項研究[5]報道了兩組不良反應的發生情況，中藥組52 例患者，其中有不良反應3 例，占5%；西藥組50 例患者，其中不良反應9 例，占18%。兩組預防化療所致口腔黏膜炎時所引起不良反應的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 發表偏倚評估由于各結局指標所納入Meta分析的文獻數量均＜10 篇，參照Cochrane 系統評價手冊制定的原則和方法，不建議采用漏斗圖評估是否存在發表偏倚，因此未分析結局指標發表偏倚情況。

3 討論

本研究通過收集各大數據庫中藥對比西藥預防化療所致口腔黏膜炎的研究，系統評價了兩者預防化療所致口腔黏膜炎的療效。結果表明，與西藥比較，中藥可降低化療所致口腔黏膜炎的總發生率，兩者差異有顯著統計學意義（P＜0.000 01）；在比較不同程度口腔黏膜炎發生率時，中藥與西藥在降低Ⅰ度口腔黏膜炎的發生率方面，兩者差異無統計學意義（P＞0.05）；但在降低Ⅱ、Ⅲ度口腔黏膜炎的發生率方面，中藥療效均優于西藥（P＜0.01）；對于Ⅳ度化療所致口腔黏膜炎的預防，兩組間的差異有待于納入更多的研究以進一步分析。不良反應方面，納入的7 篇文獻中僅有1 篇文獻對不良反應進行了報道，且兩組不良反應發生率均較低，兩組間的差異無統計學意義（P＞0.05）。

化療藥物通過抑制DNA 合成從而影響細胞再生、成熟和修復過程，直接導致口腔黏膜炎的發生[13]。化療所致口腔黏膜炎歸屬于祖國醫學“口瘡”“口糜”范疇。《素問·至真要大論》曰:“少陽之復，大熱將至，火氣內發，上為口糜”，指出口瘡的發生常與火熱之邪有關。然《壽世保元》云:“口瘡如服涼藥而不已者，乃上焦虛熱，中焦虛寒，下焦虛火，各經傳變”；《圣濟總錄》亦記載:“又有胃氣弱，谷氣少，虛陽上發而為口瘡者。”從歷代醫家對于口瘡的病因病機分析可知，火熱上擾、氣虛陰火內生、陰虛火旺上灼等皆可發為本病。化療所致口瘡為腫瘤患者繼發于藥毒之后，其病因病機相比于傳統的“口瘡”更為復雜，因而針對本病的防治更不可執一而論，當求其本。現代醫學單純采用抗感染等藥物預防，皆為寒涼之品，療效往往大打折扣。縱觀本研究所納入的文獻，中藥組的中藥組成藥物多以清熱燥濕、瀉火解毒、滋陰涼血、補氣健脾及活血化瘀為主要功效。此時，中醫藥因人制宜，量體裁衣的優越性更加彰顯，因而中藥在降低化療所致口腔黏膜炎的總體發生率及降低Ⅱ度、Ⅲ度化療所致口腔黏膜炎的發生率方面均優于西藥對照組。

雖然本研究納入的各研究間的異質性較低，但尚存如下的局限性:①納入研究的方法學質量評價結果普遍偏低，根據Cochrane 偏倚風險評估工具逐條進行回答，僅有1篇文獻描述了具體隨機方法，所有的文獻均未提及分配隱藏、是否實施盲法及有無其他偏倚的存在。所納入的研究存在明顯的方法學質量的不足，對本次Meta 分析結果造成一定程度的影響。現有證據只能提示中藥在預防化療所致口腔黏膜炎方面具有一定的療效，未見明顯不良反應發生。②結局指標的評價較為單調。受到納入文獻報道的可合并的結局指標的限制，本研究僅從口腔黏膜炎的總體發生率及不同嚴重程度口腔黏膜炎的發生率方面進行了療效評價，不良反應僅有1篇文獻報道，只采用了描述性分析，療效評價的全面性及系統性方面有所欠缺。③所納入的研究雖然詳細介紹了中藥含漱劑量及頻次、療程長短等內容，但針對某一結局指標，相同對照方式下的研究數量極其缺乏，因此并未行亞組分析。④由于本研究只納入7 篇文獻，考慮文獻數量較少，并未采用漏斗圖行發表偏倚評估，無法排除發表偏倚。綜上，中藥預防化療所致口腔黏膜炎的療效及安全性有待更多大樣本、多中心、高質量的研究進一步驗證。