單獨針灸療法治療卵巢早衰的系統評價與Meta分析

張金煥， 劉永鋒， 黃杏賢， 于海波

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院針灸科，廣東深圳 518033）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40 歲以前因某種原因引起的閉經、不育、雌激素缺乏，以及促性腺激素水平升高為特征的一種疾病。卵巢早衰對于生育年齡的女性來說是一種毀滅性的診斷。該病屬于中醫“不孕”“月經后期”“閉經”等范疇。卵巢早衰是卵巢功能衰竭的常見原因，研究顯示，卵巢早衰發生在年齡小于40 歲的女性比例占1%，發生在年齡小于30 歲的女性比例占0.1%[1]。卵巢早衰日久對女性產生不良的后果，包括心理困擾、不育、骨質疏松癥、自身免疫性疾病、缺血性心臟病和死亡風險增加等。目前，對于卵巢早衰的治療主要是采取對癥治療的方法，包括激素治療、促排卵、免疫抑制療法和卵子捐贈[2-3]。但研究表明，長期口服激素會導致神經退行性疾病，肝損傷以及靜脈血栓形成等血管疾病、進而增加罹患子宮內膜癌、卵巢癌和乳腺癌的風險[4-6]。針灸療法由于其良好的臨床療效及副作用少等優點，現已廣泛應用于卵巢早衰的治療中。研究[7-10]表明，針灸治療卵巢早衰臨床有效，但是，治療組大多采用針灸療法聯合西藥治療與單獨西藥治療進行比較，存在混雜因素，無法判斷針灸是否可以替代藥物應用于卵巢早衰。因此，本研究探討單獨使用針灸療法與西藥對比的臨床療效，并采用系統評價和Meta 分析方法，對相關文獻進行分析，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻資料的檢索

以Cochrane 協作網工作手冊為標準，運用計算機手工結合方式檢索文獻，計算機檢索包括檢索中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫、中國生物醫學數據庫（CBM）及PubMed、Cochrane Library、Embase 檢索時限為自建庫以來至2019 年7 月30 日截止，發表的以針灸（包括體針、電針、埋線、耳針、芒針等）為主治療卵巢早衰的臨床研究類文獻。

1.2 檢索策略

在各數據庫中根據數據庫特點，結合主題詞和自由詞進行檢索，中文檢索詞包括:“卵巢早衰”“卵巢功能性早衰”“針刺”“針灸”“體針”“電針”“耳針”“腹針”“埋線”“芒針”“灸法”“隨機”。英文檢索詞如下:“acupuncture therapy”“electroacupuncture”“auricular acupuncture”“acupoint catgut embedding”“moxibustion”“premature ovarian failure”“randomized controlled trials”。

1.3 納入標準

（1）研究采用臨床隨機對照試驗（RCTs）設計方案。（2）研究對象:診斷為卵巢早衰的患者。（3）治療組干預措施為針灸相關療法（包括以針刺為主結合埋線、灸法、耳穴等輔助療法）；對照組采用西藥治療。（4）結局指標:主要指標為有效率，即（治愈例數+ 顯效例數+ 好轉例數）/總例數× 100%。次要指標為治療后以及治療結束后1個月時血清促卵 泡 生 成 素（serum follicle stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）的變化情況。

1.4 排除標準

（1）治療組聯合其他除針灸以外的療法。（2）對照組非西藥治療。（3）重復發表，選取最全面的文獻。（4）非隨機對照研究。

1.5 文獻篩選

由2位研究者獨立篩選文獻，首先篩除重復的文獻，然后閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，最后下載可能符合要求的文獻全文，根據納入和排除標準，最終選擇符合納入標準的研究進行薈萃分析。如遇到分歧，則與第3位研究者討論解決。

1.6 資料提取及質量評價

由2位研究者獨立進行資料提取，提取內容包括:研究總人數，患者年齡、性別、病程，干預措施，療程，結局指標，療效標準和脫失情況及偏倚風險關鍵要素，并根據用Cochrane 手冊5.1 推薦的偏倚風險評估工具評估納入RCTs 的風險偏倚。其中，主要包括以下6 個項目:隨機序列生成、分配隱藏、參與者和實施者的盲法、結果評估者的盲法、不完整的報告結局、選擇性的結局報告以及其他偏倚來源。每個條目分別被判定為低、高或不明確的偏倚風險[11]。以上如遇到分歧，則與第3位研究者討論解決。

1.7 統計方法

采用RevMan 5.3 統計軟件進行Meta 分析。研究數據為二分類變量時，選用比值比（OR），為連續型變量時，則選用加權均數差值（WMD），兩者都采用95%可信區間（CI）。比較研究間的異質性由I2和P值決定，I2≤50%，P ≥0.05則表明納入研究無明顯異質性，則選用固定效應模型；當I2＞50%或P＜0.05 則表明有明顯異質性，差異有統計學意義，則選用隨機效應模型。Meta 分析結果以森林圖表示，采用Egger’s檢驗來評價發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索得到相關文獻600篇，其中，英文文獻60 篇，中文文獻530 篇。剔除重復文獻270 篇。經閱讀題目和摘要，納入64 篇。進一步查找和閱讀全文，剔除文獻48 篇。最終納入16 篇[12-27]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 納入研究的基本特征

共納入16 項RCTs 研究，樣本量為1 102 例，其中，試驗組553 例，對照組549 例。試驗最小樣本量23 例，最大樣本量132 例，年齡在20 至49 歲之間，病程在96 d 至11 年之間，療程在2 個月至8 個月之間。納入研究特征見表1。

表1 單獨針灸干預卵巢早衰納入研究的基本特征Table 1 The general data of the included RCTs on acupuncture-moxibustion alone in treating premature ovarian failure (±s)

表1 單獨針灸干預卵巢早衰納入研究的基本特征Table 1 The general data of the included RCTs on acupuncture-moxibustion alone in treating premature ovarian failure (±s)

T:觀察組；C:對照組；—:未報道。①:1994年6月頒布的《中醫病證診斷及療效標準》；②:2002年衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》；③:2004年《中華婦產科學》

納入研究許學兵2008[12]徐夢博2017[13]贠小巧2012[14]劉紅姣2008[15]楊璧澤2018[16]沙桂娥1999[17]楊曉虹2008[18]李麗2014[19]郭勇軍2017[20]付鳴2015[21]羅瑩玉2014[22]吳松2018[23]肖清豐2015[24]邊心會2016[25]王瑩2016[26]李文芳2018[27]N/例（T/C）33/33 40/40 13/10 66/66 30/30 76/75 30/30 30/30 30/30 48/48 24/24 25/25 20/20 30/30 33/33 25/25年齡（n/歲）T/C 22 ～38 22 ～38 34/36 20 ～49（30.77±5.62）/（29.73±4.58）35.5 35.5 26 ～40 32.97/31.9 29 ～39/27 ～40 33.2（35±4）/（36±4）35.4（34.94±3.44）/（35.10±3.41）（36.1±2.4）（31.28±5.84）/（32.64±5.37）病程（T/C）6月～11年96 ～120 d＞0.5年1 ～8年（17.03±5.77）月/（14.33±6.24）月5 ～6年4月～5年——6月～5年2 ～9年（1.3±0.2）年/（1.1±0.4）年—（2.67±1.90）年/2.93±2.23）年（3.4±2.7）年（25.48±19.16）月/（26.84±21.68）月干預措施治療組埋線電針+灸電針埋線體針結合耳針針刺+拔火罐針刺針刺針刺針刺針刺溫針灸+隔姜灸針刺穴位埋線針刺針刺、艾條灸、隔姜灸對照組人工周期治療戊酸雌二醇+安宮黃體酮克齡蒙雌孕激素序貫療法戊酸雌二醇+安宮黃體酮克齡蒙克羅米芬+己烯雌酚倍美力+安宮黃體酮克齡蒙倍美力+安宮黃體酮倍美力+甲羥孕酮片倍美力+安宮黃體酮克齡蒙克羅米芬+乙烯雌酚倍美力+醋酸甲羥孕酮片克羅米芬膠囊，已烯雌酚補佳樂+安宮黃體酮片療程（t/月）T/C 8/6 6/6 3/3 6/6 3/3 6/6 6/6 6/6 3/3 6/6 6/6 3/3 6/6 3/3 2 ～6/6 6/6結局指標總有效率，FSH、E2有效率，FSH、E2 FSH、E2有效率，FSH、E2有效率，FSH、LH、E2有效率，FSH、LH、E2有效率，FSH、LH、E2有效率，FSH、LH、E2有效率，FSH、LH、E2有效率，LH、FSH、E2有效率，LH、FSH、E2有效率，FSH、E2有效率，LH、FSH、E2有效率，LH、FSH、E2有效率有效率療效評定標準① ①①①② —②—③—③① —① —③

2.3 納入研究方法學質量評價

所有文獻均在文中提及隨機分組，在16篇[12-27]文獻中:有5 篇[13-14，20-21，23]研究報道了恰當的隨機序列產生方法，包括使用隨機數字表、軟件隨機；有1 篇[25]按病歷號隨機分組，具有高偏倚風險；其余10篇均只提及“隨機”，未明確具體方法。只有1 篇報道了密閉不透光信封[14]，其余研究均未報道隨機分配隱藏的方法。只有2 篇報道了使用單盲法[14，20]，其余均未報道盲法。只有1 篇報道了脫落[13]。納入研究的偏倚風險評估結果見圖2和圖3。

2.4 Meta分析結果

圖2 偏倚風險評估圖Figure 2 Evaluation of bias risk

圖3 偏倚風險匯總圖Figure 3 Summary of bias risk

2.4.1 有效率評價結果 納入的15項研究[12-13，15-27]均報道了有效率，異質性檢驗結果顯示P = 0.33，I2=11%，表明納入的研究無明顯異質性。使用固定效應模型進行合并分析，合并效應量[OR =4.70，95% CI[3.34，6.61]，P ＜0.000 01]，表明針灸治療組的有效率明顯優于西藥對照組，差異具有統計學意義。結果見圖4。

2. 4. 2 FSH 評價結果 納入的16 篇文獻中有14篇[12-25]文獻報道了針灸和西藥對FSH 的影響，其中，觀察組455 例，對照組451 例。異質性結果顯示P = 0.02，I2= 51%，表明異質性大。用“單項去除法”進行敏感性分析，探究異質性來源，發現其異質性變化不明顯，提示結果穩健。Meta 分析結果顯示，2 組比較差異有統計學意義[MD =-3.30，95%CI（-5.88，-0.72），P=0.01]，提示針灸治療組在降低FSH 療效方面優于西藥對照組，結果見圖5。其中，有2 項研究[17，19]隨訪了治療結束后30 d 的FSH 變化，異質性結果顯示P = 0.60，I2= 0%。因此，采用固定效應模型，合并效應量[MD = -13.25，95%CI（-17.89，-8.60），P＜0.000 01]，提示治療結束30 d后針灸組在降低FSH療效方面仍然優于西藥治療組，結果見圖6。

2. 4. 3 LH 評價結果 納入的16 篇文獻中，共有9篇文獻[16-18，19-22，24-25]報道了LH 的變化情況，關于針灸治療LH 的Meta 分析，異質性檢驗結果顯示P =0.004，I2=64%，表明納入的研究存在異質性。采用隨機效應模型進行分析，以單項去除法去除，發現異質性變化不大。Meta 分析結果顯示，2組差異有統計學意義，合并效應量[MD=-5.81，95%CI（-7.42，-4.20），P＜0.000 01]，提示針灸治療組在降低LH 方面療效優于西藥對照組，結果見圖7。其中，有2篇文獻[17，19]隨訪了治療結束后30 d的LH變化，異質性結果顯示P = 0.34，I2= 0%。因此，采用固定效應模型，合并效應量[MD=-7.57，95%CI（-12.04，-3.09），P=0.000 9]提示治療結束30 d后針灸治療組在降低FSH 療效方面仍然優于西藥對照組，結果見圖8。

圖4 單獨針灸干預卵巢早衰有效率的Meta森林圖Figure 4 Forest plot for Meta-analysis of acupuncture-moxibustion alone improving the response rate of premature ovarian failure

圖5 單獨針灸干預卵巢早衰對血清促卵泡生成素（FSH）改善的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot for Meta-analysis of acupuncture-moxibustion alone improving FSH level in premature ovarian failure

圖7 單獨針灸干預卵巢早衰對促黃體生成素（LH）改善的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot for Meta-analysis of acupuncture-moxibustion alone improving LH level in premature ovarian failure

2. 4. 4 E2評價結果 納入的16 篇文獻中，共有14 篇文獻[12-25]報道了E2的變化情況。異質性檢驗結果顯示P ＜0.000 01，I2=97%，表明納入的研究存在異質性。采用隨機效應模型進行分析，Meta 分析結果顯示，2 組差異具有統計學意義，合并效應量[MD=24.15，95%CI（12.82，35.48），P ＜0.000 1]，提示針灸治療組在提高E2 療效方面優于西藥對照組，結果見圖9。其中，有2 篇文獻[17，19]隨訪了治療結束后30 d 的E2變化情況，異質性結果顯示P ＜0.000 01，I2= 96%。因此，采用隨機效應模型，合 并 效 應 量[MD = 41.97，95%CI（-2.91，86.86），P=0.07]，提示治療結束30 d 后針灸治療組在提高E2療效方面仍然優于西藥對照組，結果見圖10。

圖8 隨訪1個月后單獨針灸干預卵巢早衰對促黃體生成素（LH）改善的Meta分析森林圖Figure 8 Forest plot for Meta-analysis of acupuncture-moxibustion alone improving LH level in premature ovarian failure after one-month follow-up

圖9 單獨針灸干預卵巢早衰對雌二醇（E2）改善的Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot for Meta-analysis of acupuncture-moxibustion alone improving E2 level in premature ovarian failure

圖10 隨訪1個月后單獨針灸干預卵巢早衰對雌二醇（E2）改善的Meta分析森林圖Figure 10 Forest plot for Meta-analysis of acupuncture-moxibustion alone improving E2 level in premature ovarian failure after one-month follow-up

2.5 發表偏倚評價

本研究納入的研究均報告結局指標有效率，因此，本研究以有效率為指標進行發表偏倚分析評價。經Egger’s 檢驗顯示，P = 0.000 4。繪制剪補后漏斗圖（圖中方塊為填充的數據），漏斗圖不對稱，有2 個缺失的數據分布在無統計學意義區域，提示漏斗圖的不對稱可能是其他原因所導致。采用剪補法后，結果未發生逆轉，提示結果穩定、可靠，結果見圖11。

圖11 發表偏倚漏斗圖Figure 11 Funnel plot for publication bias

3 討論

本研究共納入16 篇[12-27]文獻，涉及1 102 例患者，從有效率，FSH、LH、E2共4個結局指標方面評價單獨針灸療法對比西藥干預治療卵巢早衰的臨床療效。結果顯示，單獨針灸療法在改善這4個結局指標方面均明顯優于西藥治療組，差異有統計學意義，且在治療結束1個月后隨訪，單獨針灸療法在改善FSH、LH 方面仍然優于西藥對照組。因此，對于西藥作用效果不好或副作用明顯的卵巢早衰患者可以嘗試運用針灸療法。

在中醫學中并無卵巢早衰這一病名，根據其癥狀表現，一般將其歸屬于“閉經”“血枯”“不孕”等范疇。針灸能通經脈，調氣血，使陰陽歸于平衡，臟腑功能趨于調和，從而達到治療疾病的目的。近年來，隨著針灸在婦科疾病方面逐漸體現出明顯的優勢，針灸療法干預卵巢早衰的現代機制研究也不斷深入。研究[28]表明:針灸能調節下丘腦—垂體—卵巢軸（HPOA）功能，通過激活腦內多巴胺系統，調節HPOA的功能，從而使生殖內分泌系統恢復正常生理的動態平衡；針灸能改善卵巢、子宮的形態。李明月[29]研究表明:補腎疏肝針刺法可以提高卵巢早衰模型大鼠血清E2、FSH、LH 的含量，是因為針刺能改善卵巢早衰大鼠生殖內分泌環境，改善卵巢早衰大鼠生殖器官的發育；針灸也能調節神經—內分泌—免疫系統。王浩[30]通過實驗觀察證實，針刺可有效提高卵巢早衰模型大鼠的外周血及下丘腦的β-內啡呔水平，進而調節生殖系統。以上均表明針灸能夠從整體出發，多系統、多環節地調節并提高卵巢功能的促性腺激素的反應性，針灸療法既能根據患者特點進行個體化治療，又能避免西醫治療的不良反應[31]。

本研究存在一定的局限性。第一，由于風險偏倚報告不佳，納入的RCTs 中結果大多數是不清晰的，尤其是在分配隱藏和選擇性偏倚中，報告不佳確實是中醫藥研究報告普遍存在的問題[32]。因此，這可能會降低我們結論的可信度。為了提高研究結果的實用性和推廣性，未來的臨床試驗應遵循CONSORT 報告聲明[33]。第二，納入的研究均在中國進行，在研究中對針灸使用方法等細節描述欠缺，在以后的針灸治療臨床試驗中，臨床研究者應嚴格遵守《針灸臨床試驗干預報告標準》（STRICTA）[34]，并在更多國家和地區進行臨床試驗，以提高臨床試驗的可重復性以及不同種族的適用性。第三，本研究中存在異質性明顯的比較，可能與各試驗組年齡、病程、地域不同及干預措施之間的差異等相關，這些都可能成為異質性產生的原因。未來期待更多嚴格設計的大樣本高質量的臨床試驗開展以便得出更讓人信服的結論。

總之，針灸干預卵巢早衰在提高有效率及改善激素水平方面均明顯優于西藥組，對西藥反應不好或副作用明顯的卵巢早衰患者或許可以考慮針灸療法作為替代，未來仍需更高質量的研究來證實我們的結論。