干擾素預防冠狀病毒感染有效性與安全性系統評價

王 鵬，王喬羽，李佳蓮，林 勇，袁浩宇

（成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院藥劑科，四川 成都 610051）

病毒性感染是最常見的呼吸系統疾病，包括最普通的感冒、流行性感冒到危及生命的嚴重急性呼吸綜合征（SARS）及中東呼吸綜合征（MERS）[1]，病原體涵蓋呼吸道合胞病毒、流感病毒、嚴重急性呼吸綜合征（SARSCoV）及中東呼吸綜合征（MERS －CoV）。截至2020年2月14日，在中國臨床試驗注冊中心與美國臨床試驗注冊中心注冊的關于新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）的臨床研究有107 項，包括可能對SARS－CoV－2 有效的瑞德西韋、洛匹那韋利托那韋等[2]，盡管如此，目前仍未發現對SARS－CoV－2 確切有效的抗病毒藥物或疫苗。國家衛生健康委員會（簡稱國家衛健委）先后發布了7 版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，第7 版方案中推薦抗病毒治療藥物包括干擾素、洛匹那韋利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等[3]。干擾素（interferon，IFN）是真核細胞在病毒感染和其他生物誘導劑作用下產生的天然蛋白，可保護未感染細胞[4]。體外研究顯示，干擾素可較好地抑制SARS 病毒活性[5]，主要通過抑制SARS 病毒的復制來實現[6]。本研究中對干擾素預防包括冠狀病毒在內的呼吸系統病毒感染進行了系統評價，為其臨床應用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準

納入標準：研究類型為隨機對照研究（RCT）或其他對照研究，語種包括英文與中文；研究對象為健康普通人群，年齡不限，基礎疾病不限，人種不限。干預措施為預防性使用干擾素，給藥劑量與給藥途徑不限；結局指標包括感染癥狀、血清轉化、病毒分離、鼻出血等。

排除標準：非對照臨床研究；無法獲取原文的研究；數據庫重復收錄的研究；干擾素治療冠狀病毒感染的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索，英文數據庫包括PubMed，Embase，The Cochrane Library，中文數據庫包括CNKI，VIP，Wanfang Data，Sinomed 等；檢索時間均為建庫至2020年3月；檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索主要主題詞與自由詞包括“coronavirus”“interferon”“prevent＊”“prophyla＊”，中文檢索主要關鍵詞包括“干擾素”“病毒感染”“預防”。具體檢索策略見圖1。

圖1 研究篩選流程圖與結果

1.3 文獻篩選與資料提取

2 名研究者按制訂的檢索策略分別檢索中英文數據庫，根據納入與排除標準對檢索結果進行篩選，提取數據，通過討論和第三方解決分歧。設計提取資料項目主要包括研究相關信息（作者、發表時間）、受試者的基線數據（樣本量、年齡、性別等）、干預措施（給藥途徑、給藥劑量）、研究的方法學信息、結局指標與相關數據等。

1.4 納入研究的質量評價

按照Cochrane 干預措施系統評價手冊V6.0 對所納入的研究進行偏倚風險評估，主要包括隨機方法、分配隱藏、盲法實施、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果等。

1.5 統計學處理

采用Revman 5.3 軟件對所得數據進行Meta 分析，分類變量采用相對危險度（RR）表示效應量，連續變量采用均數差（MD）表示效應量，各效應量以95%置信區間表示。效應量無法合并進行Meta 分析則對相關研究進行描述性分析。采用χ2檢驗對各納入研究間的異質性進行檢驗，檢驗水準α ＝0.1，對無異質性的研究（P≥0.10）采用固定效應模型進行分析；反之則采用隨機效應模型進行分析，或分析異質性來源后，結合納入研究數量進行亞組分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況

共檢索448 篇文獻，經過篩選，最終納入5 項研究[7－11]。其中，2 項研究給予干擾素后，直接接受冠狀病毒轉染；其余3 項為社區背景下，針對呼吸道感染常見病毒，其中包括冠狀病毒。共計834 例受試者，其中安慰劑組289 例，試驗組545 例。納入研究基本特征見表1。偏倚風險評估見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評估

表1 納入研究的基本信息

2.2 Meta 分析結果

感染癥狀：3 項社區背景下的感染預防研究[9－11]，不排除為其他呼吸道病毒感染所致，故未納入感染癥狀評價。納入評價的2 項研究中，HIGGINS 等[7]發現，在減少感染癥狀發生率方面，試驗組與對照組無顯著差異，但輕、中度感染癥狀發生率治療組明顯低于對照組，其他患者均為無癥狀或癥狀很輕微，故本項指標視輕、中度感染癥狀患者為具有明顯感染癥狀；TURNER 等[8]發現，干擾素可顯著減少感染癥狀的陽性率。合并分析發現，各研究之間無明顯異質性（P ＝0.35），采用固定效應模型分析，發現干擾素組具有較低的中重度感染發生率[OR ＝0.18，95%CI（0.07，0.45），P ＝0.0002]。詳見圖3。

圖3 兩組患者感染癥狀發生率比較

抗體升高率：2 項研究[7－8]顯示，干擾素組抗體升高率均低于安慰劑組。但2 項研究之間無明顯異質性（P ＝0.15），采用固定效應模型進行Meta 分析，干擾素組抗體升高率低于安慰劑組[ OR ＝0.43，95% CI（0.21，0.89），P ＝0.02]。詳見圖4。

圖4 兩組患者抗體升高率比較

圖5 兩組患者鼻黏膜出血發生率比較

病毒分離陽性率：SCOTT 等[10]將干擾素的給藥劑量分為高、中、低3 個劑量組，低劑量組的病毒分離陽性率較低，合并各劑量組分析發現，各研究間存在明顯的異質性（I2＞80%）。HIGGINS[7]的研究顯示，預防性給予干擾素可顯著降低冠狀病毒分離陽性率。而TURNER等[8]的研究顯示，預防性給予干擾素未能明顯降低病毒分離陽性率。其余2 項[9－10]基于社區背景的研究顯示，預防性給予干擾素的病毒分離陽性率仍然無顯著差異。

鼻黏膜出血發生率：4 項研究[8－11]報道，試驗組與對照組患者均出現了鼻黏膜出血。合并分析發現，4 項研究間無明顯異質性（P ＝0.36）。采用固定效應模型進行Meta 分析發現，干擾素組較安慰劑組具有更高的鼻黏膜出血風險[OR ＝5.43，95%CI（3.08，9.58），P＜0.00001]。詳見圖5。

3 討論

截至目前，鑒于無明確的臨床證據，世界衛生組織與國家衛健委發布的多項診治方案均未推薦對SARSCoV－2 有確切療效的治療藥物，預防性用藥更是少見報道。本研究中考察了預防性使用干擾素對冠狀病毒感染的相關研究，以期為包括醫務人員在內的SARSCoV－2 高危感染人群防護提供參考。

迄今，大規模的冠狀病毒感染疫情包括2003年的SARS－CoV，2012年的MERS－CoV 及2019年底的SARS－CoV－2。多種原因導致針對SARS－CoV 及MERS－CoV 的臨床證據較少，證據質量較差。本研究中所納入的5 項研究，其中2 項研究受試者為健康志愿者，預防性給予干擾素后實驗性給予冠狀病毒轉染，考察冠狀病毒的感染情況；其余3 項研究受試者為健康志愿者，預防性給予干擾素后，考察其在社區背景下各種病毒的感染情況。社區背景下，可能導致呼吸系統感染的病毒包括鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒等。人冠狀病毒是引起呼吸道感染的常見病毒之一，2012年國際病毒分類委員會將冠狀病毒分為α，β，γ，δ 4 組。SARS－CoV－2 屬于β 類，本研究中所納入的主要為冠狀病毒229E 和OC43，分別屬α 類、β 類[12]。

干擾素是具有廣譜抗病毒活性、免疫調節和抗增殖作用的一類細胞因子，可促進抗病毒蛋白合成而產生抗病毒作用，對于防止病毒擴散、抑制疾病進展可能有一定作用。干擾素臨床除用于治療淋巴或造血系統腫瘤及某些實體腫瘤外，還常用于乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等多種病毒感染性疾病的治療。付琦等[13]對2003年SARS 患者治療情況進行回顧性分析后發現，干擾素單用或聯用利巴韋林能顯著改善患者的治愈率。國家衛健委早在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第一版）》就將干擾素作為抗病毒治療的藥物之一，采用霧化吸入的方式給藥。2020年3月3日，國家衛健委發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[3]仍將干擾素作為推薦治療方案之一。陳岷等[14]系統評估了皮下注射液干擾素治療冠狀病毒的文獻，發現應盡可能在確診冠狀病毒感染后48 h 皮下注射干擾素，隨著用藥時間與確診時間的延長，有效率降低。此外，皮下注射干擾素還可能帶來如疲乏、惡心、發熱、流感樣癥狀、中性粒細胞計數降低[15]等不良反應，給臨床診治帶來干擾，同時還可能導致其他感染的風險增加。因此，考察將給藥時間提前至病毒感染前有一定的必要性。

對納入的2 項研究分析發現，預防性給予干擾素可減輕感染癥狀、降低冠狀病毒抗體陽性率，且2 項研究結果無明顯的異質性。冠狀病毒抗體陽性率作為病毒感染的指標之一，意味著干擾素對冠狀病毒有一定的預防作用。在病毒分離陽性率方面，針對冠狀病毒預防性使用的干擾素兩項研究，呈現了不一樣的結局。基于社區背景下的研究中，冠狀病毒的檢出率明顯低于鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等，試驗組與對照組之間也未發現明顯差異。

干擾素可能導致流感樣的癥狀[10]，而呼吸道病毒感染本身會導致一些流感樣癥狀。故本研究中考察其安全性時，僅考察了經鼻給藥導致鼻黏膜出血的發生率。納入的4 項研究結果均顯示，經鼻預防性給予干擾素，可導致鼻黏膜出血的風險增加，各研究之間不具有明顯的異質性。因此，在預防性吸入使用干擾素時，應當權衡鼻黏膜出血導致感染風險增加等問題。

本研究同時存在一定局限性，納入的研究為對照研究或隨機對照研究，于20 世紀80年代開展，較陳舊，且作為主要考察干擾素對冠狀病毒預防作用的兩項研究的樣本量較小。冠狀病毒導致人群廣泛感染時，疫情發展迅速，來不及設計完成質量較高的臨床研究，故仍無其他高質量的臨床證據來驗證其可靠性。因此，本研究中所納入證據可視為到目前為止的、關于干擾素預防冠狀病毒感染的最佳證據。

綜上所述，預防性使用干擾素可減輕冠狀病毒感染癥狀，降低冠狀病毒抗體陽性率，但可能導致鼻黏膜出血風險增加。在冠狀病毒分離陽性率方面，各研究仍存在爭議。鑒于所納入的樣本量有限，建議采用大樣本的前瞻性隨機對照或真實世界研究對其進行驗證。