雷洛昔芬輔助治療女性精神分裂癥有效性和安全性Meta 分析*

張曉芬，李 林，3△，黃雪竹，吳 亮，楊思蕓，唐志立

（1. 四川省南充市中心醫院藥物臨床試驗機構，四川 南充 637000； 2. 四川省南充市中心醫院身心醫學科，四川 南充 637000； 3. 四川省南充市個體化藥物治療重點實驗室，四川 南充 637000）

精神分裂癥是一組病因未明的精神疾病，常有感知、思維、情感、行為等方面的障礙，以精神活動和環境不協調為特征[1]。其首發時間、病程、癥狀和治療效果有明顯的性別差異，女性新發精神分裂癥呈年齡的雙峰分布，性激素可能會影響疾病的進程[2]。絕經期婦女雌激素產生減少，罹患精神病的風險增加，精神分裂癥復發的風險更高，故有學者提出“雌激素保護假說”[3]。動物模型和臨床試驗也證實雌激素的神經保護作用[4]。雷洛昔芬是第1 代選擇性雌激素受體調節劑，主要用于預防和治療絕經后婦女骨質疏松癥。雷洛昔芬可保留記憶障礙老年男性的神經活動，能維持絕經后婦女的認知能力[5]；有助于改善治療絕經后精神分裂癥婦女的陽性癥狀、陰性癥狀和一般癥狀，可提高少數患者的記憶力和口頭流暢性[6]；對精神分裂癥絕經后婦女記憶和執行能力有明顯改善[7]。本研究中對雷洛昔芬輔助治療女性精神分裂癥隨機對照試驗（RCT）的安全性和有效性進行了系統評價，旨在為臨床應用提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

研究類型：RCT。

研究對象：絕經后女性，符合精神分裂癥或分裂情感障礙的標準，不限種族、國籍、病程。

干預措施：試驗組采用口服雷洛昔芬＋基礎治療，對照組采用口服安慰劑＋基礎治療，劑量和療程無限制。

結局指標：陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分；藥品不良反應發生率。

1.1.2 排除標準

非中英文文獻；重復發表；同時納入男性和女性的研究；資料不全，無法提取相關數據。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed，Embase，The Cochran Library，CBM，CNKI 和VIP 數據庫，搜索雷洛昔芬治療精神分裂癥的相關RCT，檢索時間均自建庫至2017年3月；此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以主題詞和自由詞相結合的方式檢索。英文檢索詞包括EVISTA，Raloxifene，Raloxifene Hydrochloride，Schizophrenia，Schizoid，Skhizein，Dysphrenia；中文檢索詞包括雷洛昔芬、精神分裂癥。以PubMed 為例，其具體檢索策略采用“OR”或“AND”。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料，并進行交叉核對，如意見不統一，則征求第三方意見并討論解決，缺乏的資料盡量聯系作者補充。文獻篩選時首先閱讀問題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。

資料提取內容：納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及發表時間等；研究對象的基線特征，包括年齡、是否絕經女性等；干預措施的具體細節等；偏倚風險評價的關鍵要素；所關注的結局指標等。

1.4 納入研究偏倚風險評價

由2 名評價員按Cochrane5.1.0 軟件針對RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。數值變量采用均值差（MD）或標準化均數差（SMD）為合并統計量來描述多個研究的合并結果，各效應量均以95%CI表示。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。若各研究結果間無明顯的異質性（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應模型進行合并分析；若各研究結果間存在異質性（I2＞50%，P ＜0.1），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta 分析，明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述分析。Meta 分析的檢驗水準設為α ＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻60 篇（均為英文文獻），無其他資源補充獲得相關文獻，剔除重復文獻后獲得文獻47 篇，閱讀文題和摘要初篩29 篇，排除綜述9 篇、個案報告5 篇、動物實驗3 篇，閱讀全文復篩12 篇，排除無主要結局指標、無法提取數據的各4 篇，最終納入4 個RCT[6，8－10]，共203 例患者。

2.2 納入研究基本特征與偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

圖1 PANSS 總分下降水平Meta 分析森林圖

圖2 PANSS 一般精神病理量表評分下降水平Meta 分析森林圖

圖3 PANSS 陽性量表評分下降水平Meta 分析森林圖

圖4 PANSS 陰性量表評分下降水平Meta 分析森林圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 有效性

PANSS 總分：納入的4 個研究[6，8－10]中，隨機效應模型Meta 分析結果顯示，雷洛昔芬組PANSS 總分下降水平顯著高于安慰劑組[MD＝－8.58，95%CI（－11.99，－5.17），P ＜0.000 01]。詳見圖1。

一般精神病理量表評分：納入的4 個研究[6，8－10]中，隨機效應模型Meta 分析結果顯示，雷洛昔芬組PANSS一般精神病理量表評分下降水平顯著高于安慰劑組[MD＝－4.95，95%CI（－7.07，－2.84），P ＜0.000 01]。詳見圖2。

陽性癥狀量表評分：納入的4 個研究[6，8－10]中，患者隨機效應模型Meta 分析結果顯示，雷洛昔芬組PANSS陽性癥狀量表評分下降水平顯著高于安慰劑組[MD＝－1.19，95%CI（－1.32，－1.05），P＝0.007]。詳見圖3。

陰 性 癥 狀 量 表 評 分：納 入 的4 個 研 究[6，8－10]中，隨機效應模型Meta 分析結果顯示，雷洛昔芬組PANSS陰性癥狀量表評分下降水平顯著高于安慰劑組[MD＝－1.93，95%CI（－2.96，－0.89），P ＜0.000 01]。詳見圖4。

2.3.2 安全性

納入的4 個研究[6，8－10]均報道了雷洛昔芬的不良事件，但數據不完整，故分別敘述。雷洛昔芬組發生便秘3例，震顫1 例，口干2 例，靜坐不能1 例；安慰劑組發生便秘2 例，震顫1 例，倦怠2 例，食欲下降1 例[9]。兩組不良事件的發生率無顯著差異。雷洛昔芬組有3 例患者因不良事件住院，暴飲暴食1 例，濫用大麻1 例，抗精神病藥物依從性差1 例；安慰劑組發生濫用大麻1 例，過量使用鎮靜劑1 例[11]。兩組不良事件發生率無顯著差異。USALL 等[6，9]均采用精神科藥品不良反應量表和錐體外系副反應量表進行評價，雷洛昔芬組和安慰劑組在基線和終點均無顯著差異。納入的4 個研究[6，8－10]均未發現乳腺和子宮的不良事件，同時也無血栓性靜脈炎發生。

3 討論

近年來，精神分裂癥的輔助治療成為新興的治療手段，受到臨床的特別關注。雌激素作為一種輔助治療藥物，由于藥品不良反應導致臨床應用受限。雷洛昔芬為非甾體苯并噻吩衍生物，是第2 代選擇性雌激素受體調節劑，原國家食品藥品監督管理總局批準的適應證為預防和治療絕經后婦女骨質疏松癥。雷洛昔芬與多巴胺受體結合，發揮類似雌激素的作用，因其在骨骼、乳腺、子宮、顱內的高結合作用，全身的不良反應遠小于雌激素。故成為精神分裂癥輔助治療的一種潛在選擇。

本研究結果顯示，雷洛昔芬輔助治療絕經后女性精神分裂癥，PANSS 總分、一般精神病理量表評分、陽性癥狀量表評分和陰性癥狀量表評分下降水平均優于安慰劑組。治療過程中有便秘、震顫、口干、靜坐不能、暴飲暴食等不良事件發生，患者均可耐受，且不良反應發生率與安慰劑相似。

本系統評價存在一定局限性。首先，在文獻篩選中排除了4 篇可能相關的RCT，包括1 篇研究對象為男性[11]、1 篇研究對象為男性和女性且無女性的結局指標[5]、2 篇研究[12－13]結局指標數據無法提取。這可能會導致選擇性偏倚。其次，本研究僅要求輔助治療藥物為雷洛昔芬，而未對抗精神分裂的基礎治療方案作限制，亦未對療程進行限制，這可能導致異質性。再次，納入研究的樣本量相對較小，可能會導致研究結果相對片面。最后，納入的研究主要是在美國、加拿大、歐洲等國家開展的，無與亞洲人群相關的臨床研究，尚不能直接推廣到亞洲人群。

綜上所述，雷洛昔芬輔助治療絕經后女性精神分裂癥，可顯著改善精神分裂癥的各種精神癥狀，提高患者生活質量，且嚴重不良反應少，患者耐受性好，但本系統評價的樣本量較小，且無亞洲人群的相關研究，還需開展更多大樣本、高質量的RCT 加以驗證。