成骨發(fā)育不全的產(chǎn)前診療進(jìn)展

宮曉麗 魏瑗 趙揚(yáng)玉

(北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京 100191)

成骨發(fā)育不全(osteogenesis imperfecta，OI)又稱脆骨病(brittle bone disease)，是一種罕見的先天性結(jié)締組織病，具有家族性和遺傳性，也有少數(shù)為基因突變產(chǎn)生的散發(fā)病例，主要表現(xiàn)為骨脆性增加、骨密度降低，部分患者也會(huì)伴有其他器官的異常，如藍(lán)鞏膜、耳聾、關(guān)節(jié)松弛、牙質(zhì)發(fā)育不全及肌肉力量薄弱等，病情的嚴(yán)重程度從輕微幾乎無(wú)癥狀到導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡，其發(fā)病率為1/10000～1/20000[1]。2018年5月我國(guó)《第一批罕見病目錄》將其收錄其中。

1 成骨發(fā)育不全的分型與遺傳

OI分型最為經(jīng)典的方式是Sillence等[2]在1979年根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征將OI分為Ⅰ～Ⅳ型，這4種類型最主要的形成原因是編碼Ⅰ型膠原蛋白的基因COL1A1或COL1A2發(fā)生突變；隨后Glorieux等[3-5]又依據(jù)Ⅳ型特殊的臨床表現(xiàn)，將其擴(kuò)展為Ⅴ～Ⅷ型。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的與OI相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，OI的分型也根據(jù)新基因發(fā)現(xiàn)的先后順序依次列出，但此種分型方式也引起了廣泛的爭(zhēng)議[6]，2015年發(fā)布的遺傳性骨骼疾病的疾病學(xué)和分類(The Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders)中依舊采用了依據(jù)臨床表型(而非分子類型)分類的辦法將OI分為Ⅰ～Ⅴ型[7,8](表1)。

本病的遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主，致病基因有50%的幾率遺傳給下一代，但在同一家系內(nèi)，其臨床表型也不全然相同。張浩等[9]對(duì)中國(guó)123個(gè)OI家系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有17.1%的家系存在表型不一的現(xiàn)象，且先證者的表型均較其他家庭成員嚴(yán)重，其中有2例先證者的甲基化程度高于他們的母親，1例先證者的父親存在體細(xì)胞基因鑲嵌(未……