內(nèi)關(guān)穴按壓改善癌癥病人化療相關(guān)性惡心、嘔吐效果的Meta 分析

陳 鳳，楊 雪，劉 麗，李 樂(lè)，王益平

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川646000）

癌癥已成為世界性重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，給社會(huì)和家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一份關(guān)于全球癌癥負(fù)擔(dān)的現(xiàn)狀報(bào)告顯示，到2018 年，預(yù)計(jì)將有1 810 萬(wàn)例新發(fā)癌癥病例和960 萬(wàn)例癌癥死亡病例[1]。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，我國(guó)2015 年居民惡性腫瘤的死亡率在各類疾病中居首位，其中城市居民惡性腫瘤死亡率占總死亡率的26.44%，農(nóng)村居民占23.22%，嚴(yán)重威脅著我國(guó)居民的健康和社會(huì)發(fā)展[2]。化療是癌癥病人常見(jiàn)的治療方法之一，化療藥物可通過(guò)激活存在于腦后區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)受體，常引起病人嚴(yán)重的化療相關(guān)性惡心、嘔 吐（chemotherapy ‐ induced nausea and vomiting，CINV），給病人帶來(lái)極大的不適，增加了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低了生存質(zhì)量[3‐4]。盡管可以使用止吐藥，但在接受中度和高度致吐性化療方案中，約60%的病人仍經(jīng)歷了嘔心、嘔吐[5]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)化療病人惡心和嘔吐的管理。中醫(yī)學(xué)在癌癥治療相關(guān)領(lǐng)域發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其中內(nèi)關(guān)穴作為手厥陰心包經(jīng)之絡(luò)穴，具有寧心安神、寬胸理氣、和胃降逆的功效，故按揉此穴具有止吐的功效[6]。但有研究表明，內(nèi)關(guān)穴按壓不能緩解化療后引起的惡心、嘔吐癥狀[7]。因此，本研究采用Meta 分析的方法，對(duì)內(nèi)關(guān)穴按壓緩解癌癥病人化療引起的惡心、嘔吐癥狀進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Medline、EMbase、Co‐chrane Library、CINAHL、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為：“穴位按摩”O(jiān)R“穴位按壓”O(jiān)R“穴位指壓”O(jiān)R“穴位療法”AND“嘔心”O(jiān)R“嘔吐”O(jiān)R“干嘔”AND“惡性腫瘤”O(jiān)R“腫瘤”O(jiān)R“癌癥”AND“化療”O(jiān)R“化學(xué)療法”AND“隨機(jī)”O(jiān)R“對(duì)照”O(jiān)R“臨床試驗(yàn)”。英文檢索詞為：“acupressure”O(jiān)R“ Zhi Ya therapy ”O(jiān)R“acupuncture therapy”O(jiān)R“Po‐nit PC6”AND“ nausea”O(jiān)R“vomiting”O(jiān)R“emesis”AND“cancer”AND“chemotherapy”AND“random”O(jiān)R“control”O(jiān)R“placebo”O(jiān)R“clinical trial”。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018 年12 月4 日，檢索時(shí)不限制語(yǔ)言，檢索策略采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究（RCT）；②研究對(duì)象：確診為癌癥并接受化療方案者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用止吐藥聯(lián)合內(nèi)關(guān)穴按壓，對(duì)照組采用止吐藥或止吐藥聯(lián)合安慰劑；④結(jié)局指標(biāo)：惡心、嘔吐和干嘔指數(shù)量表（Rhodes' Index of Nausea，Vomiting，and Retching，INVR）進(jìn)行評(píng)估，該量表包括癥狀經(jīng)歷時(shí)間分量表、癥狀發(fā)生頻率分量表及癥狀嚴(yán)重程度分量表3 個(gè)部分；⑤語(yǔ)言為中文或英文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②除干預(yù)措施外，試驗(yàn)組存在與對(duì)照組不同的處理方法；③文獻(xiàn)數(shù)據(jù)無(wú)法提取；④非RCT 研究或無(wú)法獲取原文的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格的篩選，排除重復(fù)或無(wú)相關(guān)性文獻(xiàn)，若出現(xiàn)分歧，由雙方討論解決或第三方進(jìn)行評(píng)定。對(duì)于不能獲取全文或存在數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)，則通過(guò)聯(lián)系作者獲取完整的信息。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)全文進(jìn)行核對(duì)，以確定最終納入的研究數(shù)目。對(duì)于符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)的基本信息，如發(fā)表年份、作者、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表地區(qū)等；②研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)分配的方法、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、失訪、退出及脫落等情況。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，由兩名研究者獨(dú)立完成所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑤發(fā)表偏倚；⑥其他偏倚。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每項(xiàng)做出偏倚風(fēng)險(xiǎn)高、偏倚風(fēng)險(xiǎn)低和不清楚的判斷，若在評(píng)價(jià)中存在爭(zhēng)議，則請(qǐng)第三方進(jìn)行評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用Revman 5.3 軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所納入的結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)性變量，因此采用均方差（mean difference，MD）作為效應(yīng)量。用χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量分析各試驗(yàn)間的異質(zhì)性，若出現(xiàn)P≥0.1，I2≤50%，則異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型合并分析；若出現(xiàn)P＜0.1，I2＞50%，則異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。敏感性分析采用每次去除1個(gè)獨(dú)立研究后再重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的方法。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初檢文獻(xiàn)570 篇，其中中文文獻(xiàn)223篇，英文文獻(xiàn)347 篇。經(jīng)EndnoteX8 軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)209 篇；進(jìn)一步閱讀文題與摘要，排除文獻(xiàn)287 篇；經(jīng)仔細(xì)閱讀全文后排除63 篇，最終納入文獻(xiàn)11 篇，其中英文10 篇，中文1 篇，納入流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 本次Meta 分析納入文獻(xiàn)11 篇，涉及癌癥病人606 例，其中試驗(yàn)組304 例，對(duì)照組302 例，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員評(píng)價(jià)手冊(cè)Version5.1.0 版本進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量及等級(jí)評(píng)估，具體情況見(jiàn)表2 和圖2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 惡心癥狀的嚴(yán)重程度 納入的7 篇文獻(xiàn)共涉及331 例病人，其中試驗(yàn)組166 例，對(duì)照組165 例，對(duì)惡心癥狀嚴(yán)重程度積分進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.000 01，I2=97%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，內(nèi)關(guān)穴按壓能改善癌癥化療病人惡心癥狀的嚴(yán)重程度[MD=?1.75，95%CI（?2.95，?0.55），P=0.004]，具體見(jiàn)圖3。

圖3 兩組惡心癥狀嚴(yán)重程度積分的Meta 分析

2.4.2 嘔吐癥狀的嚴(yán)重程度 7 篇文獻(xiàn)對(duì)嘔吐癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行報(bào)道，共460 例病人，其中試驗(yàn)組229 例，對(duì)照組231 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P＜0.000 01，I2=93%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，內(nèi)關(guān)穴按壓能改善癌癥病人化療引起的嘔吐癥狀嚴(yán)重程度積分[MD=?1.10，93%CI（?1.87，?0.33），P=0.005]，具 體見(jiàn)圖4。2.4.3 干嘔癥狀的嚴(yán)重程度 2 篇文獻(xiàn)對(duì)干嘔癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行報(bào)道，涉及100 例病人，其中試驗(yàn)組49 例，對(duì)照組51 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P=0.83，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，內(nèi)關(guān)穴按壓尚不能改善癌癥病人化療引起干嘔癥狀的嚴(yán)重程度積分[MD=?0.40，95%CI（?0.90，0.10），P=0.12]，具體見(jiàn)圖5。

圖4 兩組嘔吐癥狀嚴(yán)重程度的Meta 分析

圖5 兩組干嘔癥狀嚴(yán)重程度的Meta 分析

2.4.4 惡心癥狀發(fā)生頻率 8 篇文獻(xiàn)對(duì)惡心發(fā)生頻率積分進(jìn)行報(bào)道，330 例病人，其中試驗(yàn)組163 例，對(duì)照組167 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 4，I2=73%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示內(nèi)關(guān)穴按壓能改善癌癥病人化療引起的惡心發(fā)生頻率積分[MD=?0.84，95%CI（?1.37，?0.31），P=0.002]，具體情況見(jiàn)圖6。

圖6 兩組惡心發(fā)生頻率積分的Meta 分析結(jié)果

2.4.5 嘔吐癥狀發(fā)生頻率 6 篇文獻(xiàn)對(duì)嘔吐發(fā)生頻率進(jìn)行報(bào)道，共382 例病人，其中試驗(yàn)組191 例，對(duì)照組191 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01，I2=86%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示內(nèi)關(guān)穴按壓能改善癌癥病人化療引起的嘔吐癥狀發(fā)生頻率 積 分[MD=?0.64，95%CI（?1.24， ?0.05），P=0.03]，具體情況見(jiàn)圖7。

圖7 兩組嘔吐發(fā)生頻率的Meta 分析

2.4.6 干嘔癥狀發(fā)生頻率 4 篇文獻(xiàn)對(duì)干嘔發(fā)生頻率進(jìn)行報(bào)道，涉及174 例病人，其中試驗(yàn)組88 例，對(duì)照組86 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P=0.73，I2=0%，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，內(nèi)關(guān)穴按壓能改善癌癥病人化療引起的干嘔癥狀發(fā)生頻率[MD=?0.31，95%CI（?0.53，?0.09），P=0.006]，具體見(jiàn)圖8。

圖8 兩組干嘔發(fā)生頻率的Meta 分析

2.4.7 嘔吐癥狀經(jīng)歷時(shí)間 4篇文獻(xiàn)對(duì)嘔吐癥狀經(jīng)歷時(shí)間進(jìn)行報(bào)道，共300 例病人，其中試驗(yàn)組149 例，對(duì)照組151例，異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004，I2=78%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示內(nèi)關(guān)穴按壓不能改善癌癥病人化療引起的嘔吐癥狀經(jīng)歷時(shí)間積分[MD=?0.52，95%CI（?1.21，0.17），P=0.14]，具 體情況見(jiàn)圖9。

圖9 兩組嘔吐癥狀經(jīng)歷時(shí)間的Meta 分析

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 通過(guò)逐篇剔除文獻(xiàn)后，重新評(píng)估合并效應(yīng)量的方式進(jìn)行敏感性分析。剔除較低質(zhì)量文獻(xiàn)（齊亞萌等[6]和Shin 等[10]具有改善效果的影響。選取納入研究的嘔吐癥狀嚴(yán)重程度為指標(biāo)，以MD 值為橫坐標(biāo)，SE（MD）值為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，散點(diǎn)主要集中在圖形上部，虛線左右兩邊不完全呈對(duì)稱分布，提示存在一定發(fā)表偏倚，具體見(jiàn)圖10。

圖10 穴位按壓對(duì)嘔吐癥狀嚴(yán)重程度影響的漏斗圖

3 討論

3.1 結(jié)果分析 本次研究共納入11 篇文獻(xiàn)，共606 例病人。Meta 分析結(jié)果顯示，內(nèi)關(guān)穴按壓能有效改善癌癥病人化療引起的惡心、嘔吐癥狀的嚴(yán)重程度，降低嘔吐、干嘔、惡心發(fā)生頻率，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但對(duì)于改善干嘔癥狀嚴(yán)重程度、嘔吐癥狀發(fā)生頻率和嘔吐癥狀經(jīng)歷時(shí)間，效果不明顯（P＞0.05）。穴位按壓作為改善CINV 的有效輔助治療措施，其具有經(jīng)濟(jì)、方便和易于病人接受的特點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CINV 是因化療藥物之毒，擾亂人體的氣血，邪損傷了脾胃，從而導(dǎo)致其失降失調(diào)。內(nèi)關(guān)穴屬于“手厥陰心包經(jīng)”穴，位于手腕掌面橫紋肌上二寸，通過(guò)按摩可疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)氣的運(yùn)行[17]。CINV 的機(jī)制與5‐羥色胺和P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)刺激內(nèi)關(guān)穴，能有效降低血漿和腸道組織匯總的5‐羥色胺濃度[18]，解釋了內(nèi)關(guān)穴按壓的具體作用機(jī)制。

3.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量分析 本研究納入的11 篇文獻(xiàn)中，有8 篇文獻(xiàn)具體描述了隨機(jī)方法，3 篇文獻(xiàn)報(bào)道采用了盲法，所有文獻(xiàn)均進(jìn)行了意向性分析，在一般資料方面均具有可比性。經(jīng)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，A 級(jí)文獻(xiàn)質(zhì)量為2 篇，B 級(jí)為7 篇，C 級(jí)為2 篇，提示文獻(xiàn)質(zhì)量中等，2 篇評(píng)分較低的文獻(xiàn)存在隨機(jī)序列產(chǎn)生不合理及未使用盲法等問(wèn)題。

3.3 本研究的不足 ①僅納入了中文和英文文獻(xiàn)，發(fā)表語(yǔ)言為韓語(yǔ)、德語(yǔ)、意大利語(yǔ)等文獻(xiàn)未納入，可能產(chǎn)生發(fā)表性偏倚；②由于納入文獻(xiàn)的干預(yù)方案及評(píng)價(jià)方法等方面因素的影響，可能導(dǎo)致Meta 分析結(jié)果異質(zhì)性增加；③本研究?jī)H納入兩篇文獻(xiàn)分析顯示，內(nèi)關(guān)穴按壓不能改善化療引起的干嘔癥狀嚴(yán)重程度，由于樣本量較小，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析其療效；④大多數(shù)文獻(xiàn)盲法及分配隱藏條目報(bào)道不清楚，所納入文獻(xiàn)質(zhì)量中等，所得結(jié)論有待用更高質(zhì)量的RCT 來(lái)證實(shí)。

4 小結(jié)

目前，臨床上有多采用藥物療法來(lái)緩解CINV，內(nèi)關(guān)穴按壓作為簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)且非侵入的輔助治療方法，能有改善CINV，減輕化療病人的不適，從而提高生存質(zhì)量。本研究結(jié)果表明，內(nèi)關(guān)穴按壓對(duì)CINV 的臨床療效肯定，但在改善干嘔癥狀嚴(yán)重程度上效果不明顯。且所納入的文獻(xiàn)存在方法學(xué)信息不全的問(wèn)題，建議在以后的研究中提高納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，盡量納入隨機(jī)、分配隱藏、盲法及具有統(tǒng)一療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的研究，為臨床實(shí)踐提供更為真實(shí)可靠的證據(jù)。