隆乳手術的乳腺癌發病風險的累計Meta 分析

李曉霞，周春蘭*，吳艷妮，胡明鈺

（1.南方醫科大學南方醫院，廣東510515；2.南方醫科大學）

自1895 年有隆乳手術記錄開始[1]，隆乳手術已成為目前女性整形手術中最受歡迎的手術之一[2]。2000年以來，選擇隆乳手術的人群增加了近40%，預計未來這種趨勢將會繼續增加[3]。人們在關注隆乳手術安全性的同時，發現乳腺癌作為全球女性最常出現的診斷[4]及女性癌癥死亡率最高[5]的疾病，其發病率也在逐年上升。2018 年有266 120 例女性乳腺癌新病例，估計有40 920 人死于乳腺癌，高達12.4%的女性將有可能被診斷為乳腺癌[6]。國內有研究指出，隆乳手術有增加乳腺癌發病率的風險[7]，尤其是聚丙烯酰胺水凝膠（PAAG）注射[8]。但也有專家指出，隆乳手術與乳腺癌的發病風險之間并無顯著相關，不會增加其發病風險[9‐12]，甚至有研究認為實施過隆乳手術的女性乳腺癌的發病率反而低于未實施過隆乳手術的女性[13]。加拿大一項針對乳房植入物的隊列隨訪指出隆乳手術不會增加女性乳腺癌的發病風險，但該研究指出聚氨酯植入物隆胸則有增加乳腺癌發病率的風險[14]。本研究旨在通過基于樣本量的累計Meta 分析定量確定隆乳手術與女性乳腺癌發病風險之間的統計學關系，并對有關病例對照試驗和隊列研究的數據進行綜合，以了解是否已經具有足夠的證據確立隆乳手術的乳腺癌發病風險。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 系統檢索建庫至2019 年3 月的中英文文獻中隆乳手術與乳腺癌發病風險之間關系的原始研究，包括未公開出版和刊登的灰色文獻。選用的中文數據庫為中國知網、維普和萬方數據庫；英文數據庫為Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase。關鍵詞為隆胸手術、隆胸術、隆乳手術、隆乳術、乳腺腫瘤、乳腺癌及breast implant*、breast augmentation sur‐gery、breast augmentation、cosmetic breast augmenta‐tion、breast enlargement、augmentation mammoplasty、cosmetic breast implant*、augmentation mammoplasty、cosmetic breast surgery、cosmetic augmentation、breast neoplasms、breast cancer*、breast malignancy、mammary cancer*。采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據數據庫進行調整。多次預檢索后確定檢索策略，并從已發表文獻所附參考文獻中手工檢索以前發表的Me‐ta 分析的參考文獻，搜索并確定了數據庫未捕獲的可能漏掉的文獻。PubMed 檢索策略為：

#1 breast implant*

#2 breast augmentation surgery

#3 breast augmentation

#4 cosmetic breast augmentation

#5 breast enlargement

#6 augmentation mammoplasty

#7 cosmetic breast implant*

#8 cosmetic breast surgery

#9 cosmetic augmentation

#10 ((((((((#1) OR #2) OR #3) OR #4) OR #5)OR #6)OR #7)OR #8)OR #9

#11 breast neoplasms

#12 breast cancer*

#13 breast malignancy

#14 mammary cancer*

#15 (((#11)OR #12)OR #13)OR #14

#16 (#10)AND #15

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：在實施隆乳手術時無確診的乳腺癌；②干預措施：實施過任何類型的隆乳手術；③結局：罹患乳腺癌；④可提取出標準發病率（SIR）或比值比（OR）或相對風險（RR）與95%置信區間（CI）。1.2.2 排除標準 病例報告、綜述類、無法獲取全文且無法聯系作者、研究結果無原始數據、重復試驗、重復發表的文章以及同一作者的相似文章。

1.3 文獻篩選及數據提取 由2 名研究人員根據題目摘要獨立初篩，選出可能符合納入標準者，閱讀全文后納入符合納入標準者，之后進行交叉核對。有分歧時協商決定或征求第三人的意見。如有必要，聯系原始文獻作者，從而獲得更多的信息。數據提取由兩名研究人員根據文獻內容制定標準化的表格獨立進行，包括納入文獻的題目、作者、發表時間、研究類型、研究對象、研究對象平均年齡、植入物類型、樣本量、結局指標、隨訪年限、研究結果、研究結論等。

1.4 文獻質量評價 隊列研究和病例‐對照研究的文獻質量采用紐卡斯爾‐渥太華量表（The Newcastle‐Ottawa Scale，NOS）進行評價[15]。該量表分別包含3個主要類別、8個分條目：研究人群的選擇（4個項目）、組間可比性（1 個項目）和暴露因素的測量（3 個項目）。如果研究符合該標準，則每個項目都有1 個給分點，各9 個給分點。NOS 評分為0～4 分的研究被定義為低質量研究，而NOS評分為5～9分的研究被定義為高質量研究。

1.5 統計學方法 通過SIR、OR、RR 與95%CI分析結果。如果P＜0.05 且95%CI≤1，則認為測量結果具有統計學意義。使用StataSE 12.0軟件采用樣本量大小排序進行累計Meta 分析，采用Egger 檢驗分析發表偏倚。按照國際上推薦的MOOSE（Meta‐analysis of ob‐servational Studies in Epidemiology）條目進行規范報告[16]。使用I2評估統計異質性。如果I2＞50%，則該研究被分類為具有中度至高度的異質性[17]。I2＜50%時應用固定效應模型，否則，應用隨機效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻 檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、Embase 數據庫共獲得11 549 篇文獻，手動檢索參考文獻列表獲得2 篇文獻，刪除重復文獻后剩余5 603 篇文獻。根據題目及摘要進行初篩后共獲得文獻73 篇，閱讀全文后刪除53 篇文獻。對于針對同一隊列的研究只納入最近更新的文獻，經課題組成員分析，最終納入9 篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征 本研究納入的9 篇文獻均為回顧性研究。部分研究雖然有對照組的招募，但與病例組分開分析了RR 值或SIR 值，未分析OR 值，故視為隊列研究納入本次Meta 分析。因此本研究中包含隊列研究8 篇，病例對照研究1 篇，總樣本量達49 495 人，中位隨訪時間均在5 年以上，最長隨訪時間達27 年。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 累計Meta 分析 對合并后的效應量進行累計Meta 分析，選用隨機效應模型及固定效應模型得出同樣的結果。由圖2 可以看到，點估計和置信區間有明顯的變化趨勢，加入大樣本研究后，估計值降低，可信區間變窄，增加了干預效應的精確性，可客觀反映干預的結局。

圖2 累計Meta 分析森林圖

2.4 偏倚風險評估 Egger 法對發表偏倚的檢測統計量為截距a對應的t值及P值，并通過其95%CI是否包含0來判斷其是否有發表偏倚。若截距a對應的P＜0.05或95%CI不包括0，則提示有發表偏倚；反之，無發表偏倚。本研究中P=0.462，95%CI（?1.73，3.42）。因此，本研究納入的原始研究不存在發表偏倚。見圖3。

2.5 文獻質量評價 按照文獻類型分類，隊列研究8篇，其中≥4 分的高質量研究6 篇；病例對照研究1 篇，為6 分的高質量研究。

圖3 Egger's 檢驗法回歸圖

3 討論

陰性結果和未定性結果往往很少發表或不公開發表，只收集小樣本進行合并，可能會夸大估計研究結論。因此，本研究按照樣本量大小的順序進行累計Meta 分析，可以研究樣本大小對綜合結果的影響。

關于隆乳手術與乳腺癌發病風險，很早以前就有專家設計隊列研究探索二者之間的關系[26‐27]，不過當時并未明確乳房植入物的類型。Deapen 等[28]在1986年做了一項樣本量的3 111 人的回顧性隊列研究，中位隨訪時間為6.2 年，研究結果并未顯示隆乳手術的乳腺癌發病風險，甚至提出年輕時做過隆乳手術的女性乳腺癌發病率低于正常人群。Berkel 等[29]在1992 年的一項包含11 676 人的大型隊列研究顯示，使用硅膠植入物進行隆胸的女性患乳腺癌的風險低于普通人群。但兩年后Bryant 等[24]提出了前者的不足，其一為該研究未考慮到人口外遷，其二為高估了乳腺癌的發病風險。但隨后針對丹麥及瑞典人群的隊列研究也未表明隆乳手術會增加乳腺癌的發病風險[22‐23，30]。

在1992 年 和1997 年，Deapen 等[12，31]分 別 在 增 加5年及14 年隨訪時間的基礎上更新了先前的研究，結果仍顯示隆乳手術并不會增加乳腺癌的發病風險，反而會增加肺癌和外陰癌的發病風險，他們甚至懷疑乳房植入物的抗癌作用[31]。2007 年，Deapen 等[32]對先前的研究進行更新，得出的結論與前期一致。2012 年，Deapen 等[20]的一封至編輯的信件也強調了這一結論。Brisson 等[33]在2006 年的隊列研究結論與Deapen 等[20]的一致。但Pan 等[14]延長了隨訪時間發現，接受聚氨酯植入物隆胸有增加乳腺癌發病率的可能。

前期有針對隊列研究Meta分析指出，接受過美容性乳房植入術的女性患乳腺癌的風險并不增高[34]，但隨后有專家指出該文章只匯總和分析了很少的研究且納入文獻為說服力較低的隊列研究[35]。Deapen[11]的綜述里也分析了18篇隊列研究、3篇病例對照研究，但其中也包括了許多重復性研究和更新的研究[12，18‐19，21‐22，24‐25，28‐29，31‐33，36‐39]。

4 小結

針對隆乳手術后女性乳腺癌發病率低這一現象，筆者總結了如下假設：①乳房植入物本身的抗癌作用[31]；②接受隆乳手術的女性乳房體積較小，降低了乳腺癌的發病風險[40]；③隆乳術后女性性生活頻率增加，激素水平的改變影響了乳腺癌發病率[41]，這也解釋了外陰癌發病風險增高這一現象[12]；④性生活頻率的增加導致懷孕率增加，而研究發現，即使是以流產為結局的短暫妊娠也是乳腺癌的保護因素[42]；⑤接受隆乳手術的女性會有更積極的心態面對生活。本研究的不足之處在于：其一，納入的研究未對植入物進行分類，無法進行亞組分析；其二，均在整形醫院或機構進行，是否有陽性結果未發表則不得而知。