慢性腎病病人衰弱與不良結(jié)局關(guān)系的系統(tǒng)綜述

王 晗，王莎莎，胡樹菁，郭雪潔，韓夢(mèng)汐，劉紅霞（北京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，北京102488）

慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）的患病率逐年上升，已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一。我國(guó)CKD 總患病率為10.8%，病死率位于慢性疾病前列[1]。因疾病不可逆，CKD 病人會(huì)逐漸進(jìn)展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD），需進(jìn)行透析或移植等腎臟替代治療，病人的生存率和生活質(zhì)量受到威脅。衰弱是指由于多個(gè)生理系統(tǒng)衰退的積累導(dǎo)致機(jī)體生理儲(chǔ)備能力下降和抗應(yīng)激能力減退，對(duì)不良健康結(jié)局易損性增加的狀態(tài)[2]。CKD 病人易發(fā)生衰弱，一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示CKD 病人衰弱發(fā)生率為2.8%～73.0%[3]，各研究的異質(zhì)性較大。此外，衰弱增加CKD 病人腎功

能減退[4]、跌倒[5]、住院[6]和死亡[7]的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響其身心健康。由此可見，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)工作人員對(duì)CKD 病人衰弱的認(rèn)識(shí)尤為重要。近年來(lái)，衰弱成為研究熱點(diǎn)，國(guó)外有很多針對(duì)CKD 病人衰弱的描述性研究，國(guó)內(nèi)現(xiàn)有報(bào)道也較少，但各研究質(zhì)量參差不齊。本研究對(duì)現(xiàn)有的隊(duì)列研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討CKD 病人衰弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)不良結(jié)局的影響，以期得出可信度較高且具有一定代表性的結(jié)果，旨在為今后的疾病衰弱管理提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索已公開發(fā)表的關(guān)于CKD 病人衰弱及其不良結(jié)局的隊(duì)列研究。分別以英文關(guān)鍵詞“chronic kidney disease”or“kidney disease”or“renal insufficiency”or“dialysis”or“end stage kidney dis‐ease”or“end stage renal disease”and“frailty”檢 索PubMed、EMbase、Web of Science 和Cochrane Library英文數(shù)據(jù)庫(kù)；以中文主題詞“慢性腎病”或“腎病”或“透析”或“終末期腎病”或“腎功能”且“衰弱”或“虛弱”或“脆弱”檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang data）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）。檢索起止時(shí)間為建庫(kù)到2019年4 月30 日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為CKD 病人（透析和未透析），符合國(guó)內(nèi)外常用的CKD 診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)；病人的年齡、性別、病程、種族不限；②研究類型為隊(duì)列研究，分析CKD 病人衰弱及其不良健康結(jié)局（包括死亡、住院、生活質(zhì)量等）的關(guān)系；③若多個(gè)文獻(xiàn)的研究結(jié)果類似且研究人群為同一人群或同一隊(duì)列，選擇樣本量最多的研究納入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表或重要數(shù)據(jù)不詳?shù)难芯浚虎诜侵杏⑽奈墨I(xiàn)；③灰色文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)未測(cè)量衰弱或未包含結(jié)局指標(biāo)；⑤病人合并認(rèn)知障礙。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后進(jìn)行初篩，進(jìn)一步閱讀全文，確定最終納入的文獻(xiàn)。建立Excel 表格資料提取表收集文獻(xiàn)資料和數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括：第一作者、出版年份、國(guó)家或地區(qū)、研究類型、CKD 病人的例數(shù)、衰弱測(cè)量工具、衰弱發(fā)生率、隨訪時(shí)長(zhǎng)、結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果、質(zhì)量評(píng)價(jià)。由兩名研究者獨(dú)立提取后核對(duì)結(jié)果，如有分歧，通過討論或咨詢專家解決。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)柀\渥太華量表（the Newcastle‐Ottawa Scale，NOS）對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括3 個(gè)方面：研究人群選擇、可比性和暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)。由兩名研究者獨(dú)立完成后核對(duì)結(jié)果，如有分歧，通過討論或咨詢專家解決。本研究視NOS 評(píng)分≤5 分為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[8]，予以剔除。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 14.0 軟件進(jìn)行Meta 分析，計(jì)算CKD 病人不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)局指標(biāo)以相對(duì)危險(xiǎn)度（HR/RR）表示，用95%CI表示效應(yīng)量。合并效應(yīng)值時(shí)，若文獻(xiàn)中報(bào)告OR 值，根據(jù)公式RR=OR/[（1?P0）+（P0×OR）]轉(zhuǎn) 化 成RR 值[9]，P0表 示 非 衰弱組的結(jié)局發(fā)生率。I2值判斷文獻(xiàn)間的異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%，說(shuō)明異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1，I2≥50%，說(shuō)明異質(zhì)性較大，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性過大無(wú)法進(jìn)行Meta 分析則僅進(jìn)行描述性分析。采用Begg's 檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到4 121篇文獻(xiàn)，將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入到NoteExpress 軟件進(jìn)行查重，得到文獻(xiàn)1 666篇。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后進(jìn)行初篩，得到78 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入19 篇文獻(xiàn)，其中16篇英文，3篇中文。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 研究特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入19篇[2，5‐7，10‐24]隊(duì) 列 研 究，16 篇 英 文，3 篇 中 文。總 樣 本 為12 700 例病人，最小樣本數(shù)46 例，最大樣本數(shù)2 275例。采用NOS 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，所有文獻(xiàn)均≥6 分。見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

（續(xù)表）

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 死 亡 結(jié) 局 13 項(xiàng) 研 究[6‐7，10‐11，13‐15，17‐22]單 獨(dú) 報(bào) 道 了CKD 衰弱病人的死亡結(jié)局。2 項(xiàng)研究[10，22]在校正混雜因素之后，將衰弱得分作為自變量分析對(duì)死亡結(jié)局的影響。Alfaadhel 等[10]研究結(jié)果顯示，CFS 得分每升高1 分，死 亡 風(fēng) 險(xiǎn) 上 升1.21 倍[95%CI（1.02，1.43），P=0.03]；杜蘭玉等[22]研究結(jié)果顯示，F(xiàn)P 得分每增加1 分，死亡風(fēng)險(xiǎn)上升1.31 倍[95%CI（1.15，1.49），P＜0.001]。Pugh 等[21]將CFS 衰弱得分按1～3 分，4～5 分和6～8分劃分為3 個(gè)等級(jí)，結(jié)果顯示衰弱是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因 素[HR=1.35，95%CI（1.16，1.57），P＜0.001]。Ng等[20]的研究以FQ 問卷的5 分、9 分和12 分作為分界值，將衰弱得分為4 個(gè)等級(jí)，結(jié)果顯示衰弱對(duì)死亡的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.21，95%CI（0.94，1.54），P＞0.05]。究其原因可能與該研究納入的樣本量較少、種族差異和腹膜透析方式有關(guān)。另9 項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果如圖2所示，衰弱可增加CKD 病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)[I2=22.7%，P=0.242；HR=1.85，95%CI（1.63，2.10），P＜0.001]。另外，Lee 等[16]的研究報(bào)告了死亡和心血管疾病的綜合結(jié)局，發(fā)現(xiàn)老年ESRD 衰弱者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非衰弱者的23.58 倍[95%CI（1.61，346.03），P=0.02]。Roshan‐ravan 等[2]的研究報(bào)道衰弱與2.5 倍死亡和透析綜合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[95%CI（1.4，4.4）， 未報(bào)告P值]。

通過衰弱評(píng)估工具分組對(duì)衰弱和死亡結(jié)局進(jìn)行亞組分析。組別1 包含4 項(xiàng)使用FP 測(cè)量衰弱的研究，組別2 中4 項(xiàng)研究使用MFP，1 項(xiàng)研究使用PRISMA‐7 問卷。Meta 分析結(jié)果顯示，F(xiàn)P 標(biāo)準(zhǔn)和非FP 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估CKD 病人衰弱的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為[I2=0.0%，P=0.707；HR=2.12，95%CI（1.71，2.63），P＜0.001）和[I2=39.2%，P=0.160；HR=1.72，95%CI（1.47，2.02），P＜0.001]，見圖2。

圖2 CKD 病人衰弱對(duì)死亡結(jié)局影響的Meta 分析

2.3.2 住院結(jié)局 4 項(xiàng)研究[6，17‐18，20]單獨(dú)報(bào)道了CKD 衰弱病人的住院結(jié)局。Ng 等[20]研究結(jié)果顯示，4 個(gè)等級(jí)衰弱與全因住院次數(shù)（r=0.32，P＜0.001）、因心血管住院次數(shù)（r=0.35，P＜0.001）和住院時(shí)長(zhǎng)（r=0.39，P＜0.001）均呈顯著相關(guān)。另3 項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果如圖3 所示，衰弱可增加CKD 病人的住院風(fēng)險(xiǎn)[I2=62.7%，P=0.069；HR=1.45，95%CI（1.15，1.83），P=0.002]。2.3.3 跌倒及感染結(jié)局 3 項(xiàng)研究[5，12，24]報(bào)道了衰弱與CKD 病人跌倒的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，研究間異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果如圖4 所示，衰弱可增加CKD 病人的跌倒風(fēng)險(xiǎn)[I2=50.3%，P=0.134；HR=1.65，95%CI（1.04，2.63），P=0.035]。另外，陳琰等[23]研究衰弱與感染的關(guān)系，結(jié)果顯示衰弱者感染的風(fēng)險(xiǎn)增加了100%[95%CI（1.15，3.45），P=0.01]。

圖3 CKD 病人衰弱對(duì)住院結(jié)局影響的Meta 分析

圖4 CKD 病人衰弱對(duì)跌倒結(jié)局影響的Meta 分析

圖5 CKD 病人衰弱對(duì)死亡結(jié)局影響的敏感性分析

2.3.4 敏感性分析 針對(duì)死亡結(jié)局進(jìn)行了敏感性分析，逐一排除各項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果與原Meta 分析結(jié)果差異并不大，說(shuō)明了結(jié)果有較高的穩(wěn)定性。住院和跌倒結(jié)局因納入文獻(xiàn)較少，故不做敏感性分析。見圖5。2.3.5 發(fā)表偏倚 采用Begg's 檢驗(yàn)對(duì)死亡結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，Y 軸用HR 的效應(yīng)量loghr 表示，X軸用loghr 的標(biāo)準(zhǔn)誤seloghr 表示，繪制漏斗圖。漏斗圖散點(diǎn)分布存在部分偏斜，但均在95%CI內(nèi)。Begg's結(jié)果顯示，Z=1.36，Pr＞|z| =0.175，0.175＞0.05，說(shuō)明結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖6。

圖6 CKD 病人衰弱對(duì)死亡結(jié)局影響的漏斗分析圖

3 討論

3.1 納入的文獻(xiàn)質(zhì)量 納入的19 篇文獻(xiàn)均屬于隊(duì)列研究，研究對(duì)象選擇均合理，且在結(jié)果分析時(shí)控制了混雜因素，組間可比性好。絕大多數(shù)的研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)，9 項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)告了研究對(duì)象退出或失訪的情況，并進(jìn)行相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。衰弱均采用信效度良好的工具測(cè)量。根據(jù)NOS 量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，納入研究評(píng)分為6～9 分，其中15 篇8～9 分，說(shuō)明研究質(zhì)量高。敏感性分析結(jié)果較穩(wěn)定。因此，本研究的Meta 分析結(jié)果有較好的可信度。

3.2 衰弱的測(cè)量工具多樣 本研究納入文獻(xiàn)綜合分析后發(fā)現(xiàn)CKD 病人的衰弱發(fā)生率為14%～77%，因異質(zhì)性過大無(wú)法進(jìn)行Meta 分析。考慮到每項(xiàng)研究使用的衰弱測(cè)量工具不同，納入的CKD 病人包括血液透析病人、未透析病人、ESRD 病人等，且因衰弱發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡的增加不斷上升。納入文獻(xiàn)的衰弱測(cè)量工 具 包 括：①8 篇 研 究[2，5，13，15，18‐19，22‐23]使 用 了FP[25]，發(fā) 生率為14%～52%。FP 是CKD 病人應(yīng)用最為廣泛的測(cè)量工具，它包括不明原因體重下降、握力下降、步速減慢、軀體活動(dòng)量減少和自感疲乏5 個(gè)指標(biāo)，符合3 項(xiàng)及以上可診斷為衰弱，1 項(xiàng)或2 項(xiàng)為衰弱前期，0 項(xiàng)為非衰弱。②5 篇研究[6，11‐12，14，17]對(duì)FP 的測(cè)量項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行了調(diào)整（MFP），改用病人自我報(bào)告的形式或簡(jiǎn)明健康調(diào)查量表（SF‐36/SF‐12）的軀體功能得分進(jìn)行步速和握力的測(cè)量。但Johansen 等[26]研究顯示自我報(bào)告容易高估衰弱的發(fā)生率。該5 篇研究的發(fā)生率為16%～77%。③1 篇研究[24]使用Frail 量表[27]，包括體重下降、疲乏、耐力、行動(dòng)能力和疾病5 個(gè)指標(biāo)，3 項(xiàng)及以上為衰弱，1 項(xiàng)或2 項(xiàng)為衰弱前期，0 項(xiàng)為非衰弱。④1 篇研究[16]使用老年綜合評(píng)估FI‐CGA[28]，F(xiàn)I‐CGA 包含認(rèn)知、情感、交流、移動(dòng)能力、平衡感、小便、大便、營(yíng)養(yǎng)、日常生活能力、社會(huì)功能10 個(gè)維度。FI‐CGA 得分0～1分，一般FI‐CGA≥0.25 分表示衰弱，＞0.08～＜0.25為 衰 弱 前 期，F(xiàn)I‐CGA≤0.08 分 為 非 衰 弱[29‐30]。⑤2 篇研究[10，21]使用CFS，CFS 是Rockwood 等[31]發(fā)展的等級(jí)衰弱評(píng)估量表，發(fā)生率為26%～35%。CFS 分為7 等級(jí)評(píng)估，從非常健康到重度衰弱，級(jí)別越高，衰弱程度越重。⑥1 篇研究[20]使用了FQ[32]，F(xiàn)Q 問卷包括30 個(gè)二分類問題，總分為0～30 分，F(xiàn)Q≤5 分為非衰弱、6～8 分為輕度衰弱，9～11 分為中度衰弱，≥12 分為重度衰弱。⑦1 篇研究[7]使用PRISMA‐7 問卷[33]。該問卷包含7 個(gè)問題，符合3 項(xiàng)以上表示衰弱。研究表明PRISMA‐7 適用于鑒別社區(qū)老年人的衰弱，其敏感度為78.3%，特異性為74.7%。雖然FP 在CKD 病人中得到廣泛應(yīng)用，但該工具由老年人衰弱發(fā)展而來(lái)，尚缺乏CKD 病人客觀的大數(shù)據(jù)支持。且不同人群的衰弱臨界值存在區(qū)別，大多CKD 病人活動(dòng)量極少，因此FP的指標(biāo)并非最合適CKD 病人的衰弱測(cè)量[34]。后期可對(duì)測(cè)量衰弱方法進(jìn)行大數(shù)據(jù)對(duì)比研究，以尋找CKD 病人最佳的衰弱測(cè)量工具及臨界值。

3.3 衰弱是CKD 病人死亡、住院、跌倒及感染結(jié)局的危險(xiǎn)因素，需重點(diǎn)管理 Rockwood 等[35]提出，衰弱是動(dòng)態(tài)發(fā)展的過程，作為臨床危險(xiǎn)事件的前期狀態(tài)，可反映病人健康狀況并預(yù)測(cè)不良結(jié)局。本研究結(jié)果顯示，與非衰弱者相比，CKD 衰弱者發(fā)生死亡、住院、跌倒及感染的風(fēng)險(xiǎn)各增加1.85 倍、1.45 倍、1.65 倍、2.00 倍，說(shuō)明衰弱是CKD 病人不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。這可能與衰弱的病理生理變化相關(guān)。衰弱多伴共病、老化、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉量減少、慢性炎癥等，多種因素共同促進(jìn)CKD 進(jìn)展和衰弱的發(fā)生[36‐37]。李言洵等[4]研究發(fā)現(xiàn)，CKD 病人力量減少、步速降低的發(fā)生率更高，說(shuō)明腎功能衰退會(huì)對(duì)衰弱狀況有一定的影響。McAdams‐DeMarco 等[19]研 究 發(fā) 現(xiàn)，CKD 衰 弱 者 的 白細(xì)胞介素（IL）‐6、可溶性腫瘤壞死因子受體和C 反應(yīng)蛋白水平更高，這是因?yàn)檠装Y狀態(tài)會(huì)增加機(jī)體靜息能量消耗和肌蛋白穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)一步導(dǎo)致衰弱[37]。亞組分析顯示，采用FP 評(píng)估工具為衰弱的病人發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非FP 評(píng)估工具，但相關(guān)研究顯示，不同的衰弱測(cè)量工具對(duì)不良結(jié)局的預(yù)測(cè)具有相似性[38]。同時(shí)，本研究結(jié)果表明生物學(xué)年齡和共病狀況可以預(yù)測(cè)死亡和跌倒的發(fā)生[12，17，21，24]，C 反應(yīng)蛋白可以預(yù)測(cè)感染的發(fā)生[22]。除此之外，血清白蛋白、腰臀比、BMI、IL‐6、C 反應(yīng)蛋白、eGFR 是預(yù)測(cè)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7，13，19，21]，故有理由認(rèn)為衰弱、衰老、共病、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性炎癥和不良結(jié)局間的關(guān)系可能存在協(xié)同作用，這也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了衰弱多因素、多系統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制。鑒于此，臨床工作中應(yīng)重視CKD 病人衰弱狀況的評(píng)估與管理。國(guó)外研究探索對(duì)衰弱者施行運(yùn)動(dòng)鍛煉[39]、營(yíng)養(yǎng)支持[40]、藥物治療[40]和綜合性干預(yù)[41]等措施均可改善或逆轉(zhuǎn)其衰弱狀態(tài)。因此，今后可進(jìn)一步探究干預(yù)措施對(duì)衰弱不良預(yù)后的影響。

3.4 本研究的局限性 文獻(xiàn)篩選過程中，部分文獻(xiàn)未能獲取全文。納入研究的隨訪時(shí)間為0.2～18.0 年，校正因素存在差別，可能會(huì)對(duì)結(jié)果有一定的影響。Meta分析在合并住院和跌倒結(jié)局時(shí)僅包含了3 篇文獻(xiàn)，感染結(jié)局僅涉及1 篇文獻(xiàn)。因文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不全，亞組分析時(shí)僅針對(duì)測(cè)量工具進(jìn)行，未能探討年齡、透析方式等是否會(huì)導(dǎo)致死亡等結(jié)局的差異。

4 小結(jié)

當(dāng)前證據(jù)顯示，衰弱會(huì)增加CKD 病人死亡、住院、跌倒及感染結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。本研究存在一定的局限性，研究結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待。期待后期開展大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證可鑒定該人群衰弱的最佳測(cè)量工具以及不同干預(yù)措施對(duì)不良結(jié)局的影響。