甲磺酸阿帕替尼聯合放療治療局部晚期胰腺癌的臨床觀察

安召偉 張楠 趙亞紅 竇珊珊 張凱

胰腺癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一，具有診斷難度大、惡性程度高、易發生復發及轉移及預后差的特點，5年生存率不足5%。由于胰腺癌在早期階段癥狀缺乏特異性，大約60%的胰腺癌患者在確診時已發生遠處轉移，約25%的患者在確診時已為局部晚期，無法耐受手術[1]，故手術切除難以取得較好效果。三維適形放射治療為不可切除局部晚期胰腺癌的常用方法[2]，因胰腺癌毗鄰的臟器對放療耐受性低，且胰腺癌對放療敏感性差，因此單純放療效果欠佳。因此對于晚期胰腺癌如何進行有效的治療是廣大臨床醫師亟需解決的問題[3]。胰腺癌的進展、局部浸潤及轉移均有賴于新生血管的生成，甲磺酸阿帕替尼 (Apatinib)是我國自主研發的新型口服小分子血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成[4]。臨床上常用于治療胃腺癌等消化系腫瘤。因此甲磺酸阿帕替尼聯合放療為臨床治療胰腺癌提供了一條新的治療途徑。本研究收集50例局部晚期胰腺癌患者，隨機分為甲磺酸阿帕替尼聯合三維適形放療組和三維適形放療組治療局部晚期胰腺癌，觀察研究兩種治療方式的臨床療效及不良反應，并研究其作用機制，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月我院收治的初治的局部晚期胰腺癌患者60例，隨機分為聯合組和單放組，每組30例。聯合組中男17例，女13例；年齡47～78歲，平均年齡(57.31±7.14)歲。原發腫瘤部位:胰頭部18例，胰尾部12例；KPS評分71～86分，平均(76.79±7.56)分；病理類型:高分化腺癌12例，中分化腺癌8例，低分化腺癌10例。單放組中男15例，女15例；年齡45～75 歲，平均年齡(54.81±5.82)歲；原發腫瘤部位:胰頭部20例，胰尾部10例；KPS評分73～87分，平均(77.12±7.76)分；病理類型:高分化腺癌11例，中分化腺癌7例，低分化腺癌12例。2組患者在性別比、年齡、原發腫瘤部位、KPS評分及病理類型方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入組標準 患者經組織細胞學證實為晚期胰腺癌；經CT、MRI或術中探查無法實施手術切除；患者均經初次治療，未經任何抗腫瘤治療；KPS標準≥70分；病灶經臨床測量或可評估；肝腎功能正常，無凝血功能障礙；無放療禁忌；患者簽署知情同意書。

1.3 方法 2組患者均接受三維適形放療，同時遵循胰腺癌放射治療規范，定位前1 h口服造影劑泛影葡胺顯示胃和小腸位置，體膜固定，平靜呼吸狀態下行腹部增強CT掃描，有條件者可行腹部增強MRI或PETCT掃描，掃描時患者仰臥于CT機平板床上，雙手交叉抱頭，確定好擺位位置，應用三維激光定位系統，在皮膚上畫出標記點。掃描層厚為5 mm，掃描范圍上界為膈肌頂，下界為髂嵴水平。根據CT圖像(或與MRI/PETCT圖像融合)勾畫腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)：影像學所見的胰腺腫瘤區域，以及影像學所見的陽性腹腔及腹膜后淋巴結；按腫瘤生物學特性GTV外放5 mm為臨床靶區(clinical target volume，CTV)；考慮到器官運動及擺位誤差，計劃靶區(plan target volume，PTV)為CTV上下外擴10 mm，前后、左右方向外擴5 mm。勾畫周圍重要器官如肝、雙腎、胃、小腸、脊髓，限定安全劑量，95%PTV接受處方劑量，治療計劃系統設計照射野，根據劑量體積直方圖評估、優化放療計劃。處方劑量PTV 50.4～59,4 Gy/1.8 Gy/28～33 F， 5次/周。聯合組放療第1天同步應用甲磺酸阿帕替尼500 mg/d抗血管生成，放療結束后繼續口服甲磺酸阿帕替尼治療，直至出現不能耐受的不良反應或者病情進展。治療期間每周復查血常規。

1.4 評價標準 治療結束后1個月進行腹部CT或MRI等影像學評價，依據WHO實體瘤療效評價標準，完全緩解(CR)指腫瘤完全消失，持續>4周；部分緩解(PR)指腫瘤2個最大垂直直徑線乘積縮小≥50%，持續>4周；穩定(SD)指腫瘤病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；進展(PD)指腫瘤增大25%或出現新病灶。胰腺癌局部控制率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。毒性反應：按照WHO分級標準評價毒副反應，分為Ⅰ～Ⅳ[5]。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法計算生存率，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者局部控制率比較 治療結束后1個月進行腹部CT或MRI等影像學評價，聯合組患者的胰腺癌控制率(RR)為 63.3%，單放組為30.0%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者局部控制率比較 n=30,例

2.2 2組不良反應比較 2組的血液學毒性、胃腸道反應及肝腎損傷不良反應發生率相比，差異無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組不良反應比較 n=30,例(%)

2.3 2組患者生存率比較 隨訪截止時間2019年6月30日，中位隨訪時間20個月，隨訪率100%。聯合組與單放組1、2年生存率分別為66%、29%和38%、15%，中位生存期分別為16個月和11個月(χ2=4.21，P<0.05)，差異有統計學意義(P<0.05)。有效率分別為65%和32%(χ2=5.22，P<0.05)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

胰腺癌是指源自外分泌細胞的癌，惡性程度較高的疾病，近年來胰腺癌的發病率呈現上升的趨勢，并且年齡趨向于年輕化，疾病死亡率也呈上升趨勢[6]。胰腺癌的具體發病原因尚未完全清楚，一般認為吸煙、飲酒、環境污染、遺傳、高蛋白質飲食等因素與胰腺癌的發病有關。目前，外科根治性切除術是治療胰腺癌最有效的方法。但是由于早期胰腺癌無特異性癥狀，確診時大多數病例已屬中晚期，而且胰腺癌呈浸潤性生長，周圍解剖關系復雜等原因，確診時已無胰腺癌根治性手術的適應癥，所以胰腺癌發展迅速，預后極差，患者總的5年生存率極低，僅為1%～5%[7]。胰腺癌對傳統的化療和放射治療高度抵抗。吉西他濱在目前局部進展和轉移性胰腺癌的治療中具有重要的地位，但是無論是吉西他濱單藥化療，還是以吉西他濱為主的聯合化療未見明顯的生存優勢[8]。放射治療是為晚期不可切除胰腺癌常用的治療方法，可以有效地控制病情發展、延長患者生存時間。但是，由于存在以下原因：腺位于腹腔深部，胰腺周圍存在胃、小腸、腎臟、肝臟等重要器官，胰腺癌對放射線敏感性較低，而胰腺周圍正常臟器組織對放射線耐受劑量低[9]，如果增加胰腺癌的放射劑量殺滅異常增殖的胰腺癌細胞，同時也會對周圍正常的組織器官造成放射性損傷，導致患者生活質量下降。如果降低放療劑量，會影響放射治療殺滅異常增殖的胰腺癌細胞[10]。限制了放療的安全性和局部控制率，故放射治療對胰腺癌效果不理想。

表3 2組患者生存率比較 n=30

胰腺癌細胞會分泌大量促進新生血管和淋巴管生成的細胞因子，起到促進新生血管和淋巴管形成的作用，所以胰腺癌細胞的生長與轉移和腫瘤組織中新生血管的形成密切相關。血管內皮生長因子(VEGF)為胰腺癌細胞主要的促血管生成因子[11]，VEGF與其受體VEGFR通過激活一系列信號通路來促進新生血管的形成，而新生血管的形成能夠促進惡性腫瘤的生長和轉移，是惡性腫瘤的重要標志之一[12]，是引起腫瘤相關死亡的主要原因。胰腺癌預后不良因素也和腫瘤的生長和轉移密切相關，半數以上的胰腺癌患者確診時已有遠處轉移。促進腫瘤血管形成的通路主要有3條：VEGF/VEGFR、血管生成素(ANGPT)家族以及Notch-Notch配體通路，其中VEGF與其受體VEGFR信號傳導通路是促進腫瘤血管生成的重要的環節。VEGF和VEGFR的過表達與腫瘤生長速度增快、腫瘤增殖和轉移能力增強、微血管密度增加等不良預后因素密切相關[13]。VEGF通過與VEGFR-2結合發揮促新生血管生成的作用，同時VEGF也可誘導VEGFR-2下游分子的激活。VEGFR-2主要是在血管內皮細胞上表達，與新生血管的形成有關，在很多腫瘤組織中(包括胰腺癌)表達都是上調的[14]。Doi等[15]報道了VEGF與其受體VEGFR信號傳導通路在胰腺癌細胞的遷移和侵襲中起到了重要的作用。因此，近年來拮抗血管形成治療已經成為腫瘤治療的研究熱點，靶向阻斷VEGF和VEGFR-2的結合，即高效的阻斷了腫瘤組織新生血管的形成，為惡性腫瘤組織的抗血管生成治療提供了新的思路。

甲磺酸阿帕替尼(Apatinib)是目前臨床常用的小分子血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑,其作用機制是競爭性結合VEGFR-2胞內酪氨酸ATP結合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，從而阻斷血管內皮生長因子(VEGF)結合后的信號傳導通路，有效地抑制腫瘤新生血管的生成[16]，對于抑制腫瘤細胞的增殖與轉移發揮著重要的作用。動物試驗發現，甲磺酸阿帕替尼可以抑制小鼠主動脈環萌芽，降低腫瘤微循環，同時甲磺酸阿帕替尼還可以抑制細胞蛋白質合成，其進入線粒體，通過線粒體對腫瘤細胞進行靶向誘導，從而促使腫瘤細胞凋亡[17]。研究表明EGFR在胰腺腫瘤組織中表達水平高于正常組織，EGFR的表達和激活與腫瘤放療及化療敏感性密切相關，因此，抗血管生成治療與放療的結合成為胰腺癌治療的新方向。

林遠洪等[18]從分子生物學水平證實了胰腺癌細胞放療敏感性增高與EGFR基因低度表達相關，為抗血管生成治療聯合放射治療局部晚期胰腺癌臨床試驗提供了理論基礎。本研究探討分析了甲磺酸阿帕替尼聯合放療治療局部晚期胰腺癌的臨床療效。聯合組患者的RR(63.3%)顯著高于單放組(30.0%),差異有統計學意義(P<0.05)，這就說明甲磺酸阿帕替尼聯合放療能夠有效的抑制腫瘤新生血管的形成，療效更優于單放組。在上述研究中通過觀察兩組的各項不良反應發生率，聯合組與單放組均可有血液學、胃腸道反應及肝腎損傷，差異無統計學意義(P>0.05)，這就說明聯合組患者在治療過程中毒副反應及安全性均未高于單放組，甲磺酸阿帕替尼聯合放射治療未增加毒性反應。研究表明，中位生存期越長，疾病預后越好，本文聯合組中位生存期較單放組高5個月，有效率分別為65%和32%，差異有統計學意義(P<0.05)。提示聯合組患者的生存預后要優于單放組。

綜上所述，和單純放射治療相比，采用甲磺酸阿帕替尼聯合放射治療局部晚期胰腺癌，具有較好的臨床治療效果，且未增加毒副反應。但本研究樣本量較小，觀察時間短，以后需要擴大樣本量、延長觀察時間深入觀察及研究，為提高胰腺癌的治療提供高級別的循證醫學證據。