維生素B12聯(lián)合奧卡西平治療腦卒中后癲癇的效果及對(duì)患者ADMA、MCP-1水平的影響

王書(shū)培

癲癇屬于一種神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)疾病，其中腦卒中后癲癇是患者在腦卒中后引發(fā)的癲癇，主要發(fā)病人群為老年人，研究顯示，老年癲癇患者在腦卒中后癲癇患者中占40%左右，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1,2]。腦卒中后癲癇患者會(huì)增加原有神經(jīng)功能癥狀并且患者的腦組織損傷程度也會(huì)隨之增加，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。相關(guān)研究顯示，對(duì)于臨床癥狀輕，發(fā)作次數(shù)少的患者，短時(shí)間進(jìn)行抗癲癇藥物治療，能夠有效的提高患者的治療效果，促進(jìn)患者恢復(fù)[3,4]。維生素B，尤其是維生素B12，是參與碳水化合物的重要輔酶，促進(jìn)患者脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸代謝，對(duì)神經(jīng)的發(fā)育和功能產(chǎn)生一定的影響。高唯一等[5]研究指出，如果患者體內(nèi)維生素B缺乏，會(huì)降低突觸間的神經(jīng)傳遞，促進(jìn)神經(jīng)元的興奮，也是癲癇發(fā)作的主要原因。奧卡西平屬于一種神經(jīng)性藥物，在治療局限性及全身性癲癇中效果顯著。ADMA在腦梗死患者中水平升高，通過(guò)抑制NO酶合成，對(duì)血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生障礙[6]。MCP-1對(duì)巨噬/單核細(xì)胞有強(qiáng)趨化作用，對(duì)缺血性腦卒中血供產(chǎn)生影響，建筑患者腦組織損傷程度。本文研究維生素B12聯(lián)合奧卡西平治療腦卒中后癲癇的效果及對(duì)患者ADMA、MCP-1水平的影響，對(duì)腦卒中后癲癇患者的臨床治療具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2018年2月在我院就診的腦卒中后癲癇患者80例，男48例，女32例；年齡55～78歲，平均年齡(63.6±3.8)歲；根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型分類(lèi)：復(fù)雜性發(fā)作28例，全身強(qiáng)直痙攣發(fā)作30例，單純發(fā)作22例。按照數(shù)字隨機(jī)法分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組40例。對(duì)照組：男24例，女16例；平均年齡(63.8±2.4)歲；根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型分類(lèi)：復(fù)雜性發(fā)作14例，全身強(qiáng)直痙攣發(fā)作15例，單純發(fā)作11例。聯(lián)合組，男24例，女16例；平均年齡(63.4±3.1)歲，根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型分類(lèi)：復(fù)雜性發(fā)作14例，全身強(qiáng)直痙攣發(fā)作15例，單純發(fā)作11例。2組患者性別比、平均年齡、癲癇發(fā)作類(lèi)型等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合第7版《神經(jīng)病學(xué)》腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者均經(jīng)過(guò)MRI及CT確診；所有患者均符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者經(jīng)過(guò)腦電圖檢查有癇樣表現(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因?qū)е碌陌d癇患者；肝、腎等重要器官損傷患者；妊娠期或哺乳期女性；精神障礙患者；對(duì)本次治療藥物過(guò)敏患者；病例資料不全患者。本研究患者及其家屬均知情，簽署知情通知書(shū)。

1.3 主要藥物 奧卡西平(意大利Novartis Farma S.p.A公司生產(chǎn))，維生素B12(鈷胺素，上海信誼九福藥業(yè)有限公司生產(chǎn))。

1.4 方法

1.4.1 藥物治療:對(duì)照組患者在腦卒中的基礎(chǔ)上給予奧卡西平進(jìn)行抗癲癇治療，劑量為600 mg/次，1次/d。聯(lián)合組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予維生素B12口服治療，劑量為25 μg/次，口服，3次，患者在治療期間常規(guī)檢查血液、電解質(zhì)、肝腎功能。2組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4.2 ADMA、Hcy、MCP-1檢測(cè):采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行，取包被液適當(dāng)稀釋的抗ADMA、Hcy、MCP-1 0.1 ml，添加至聚苯乙烯反應(yīng)板孔中，加蓋后溫度4℃ 24 h，次日使用洗滌劑洗滌3次后，甩干。在各孔中加入稀釋液(pH值7.4，0.02 mol/L Tris-HCl緩沖液)稀釋的待測(cè)標(biāo)本0.1 ml，同時(shí)加入陽(yáng)性和陰性的對(duì)照標(biāo)本，在43℃置60 min，將液體移除洗滌3次后，甩干。在各孔中加入ADMA、Hcy、MCP-1酶標(biāo)抗體0.1 ml，43℃置60 min。液體移去后洗滌3次，甩干。在各個(gè)空中加入底物液[0.1 mol/L Na2HPO4(Na2HPO4·12H2O)35.8 g/L]5.14 ml,0.05 mol/L枸櫞酸(10.5 g/L)4.86 ml混勻,加入鄰苯二胺0.1 ml，置黑20 min，在各孔中加入2 mol/L H2SO40.05 ml，終止反應(yīng)。在酶標(biāo)儀上讀取A405吸收值。分析ADMA、Hcy、MCP-1水平。

1.4.3 CSS、MMSE評(píng)分:采用臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(China Stroke Scale，CSS)統(tǒng)計(jì)患者的神經(jīng)功能缺損情況。主要評(píng)估內(nèi)容包括：意識(shí)、水平凝視、言語(yǔ)、面癱、手肌力、上肢肌力、下肢肌力、步行能力8個(gè)內(nèi)容。根據(jù)每個(gè)選項(xiàng)所對(duì)應(yīng)的分值來(lái)計(jì)算分?jǐn)?shù)。總計(jì)為45分，輕型神經(jīng)功能缺損患者得分為0～15分，中型神經(jīng)功能缺損患者得分為16～30分，重型神經(jīng)功能缺損患者得分為31～45分。使用簡(jiǎn)易智能檢查量表(MMSE)對(duì)患者治療前后認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越高說(shuō)明患者認(rèn)知功能越好。

1.4.4 癲癇發(fā)病次數(shù)、放電、發(fā)作持續(xù)時(shí)間:統(tǒng)計(jì)2組患者癲癇發(fā)病次數(shù)，發(fā)作持續(xù)時(shí)間，動(dòng)態(tài)腦電圖檢測(cè)癇樣放電。

1.4.5 癲癇控制率:顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)下降>75%；有效：癲癇發(fā)作次數(shù)下降50%～74%；無(wú)效：癲癇發(fā)作次數(shù)下降<50%。癲癇控制率=(完全控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 維生素B12聯(lián)合奧卡西平對(duì)腦卒中后癲癇患者ADMA、Hcy、MCP-1的影響 2組患者治療前ADMA、Hcy、MCP-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后ADMA、Hcy、MCP-1水平低于治療前(P<0.05)，聯(lián)合組治療后ADMA、Hcy、MCP-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

組別ADMA(μmol/L)治療前治療后Hcy(μmol/L)治療前治療后MCP-1(μg/L)治療前治療后對(duì)照組1.36±0.240.91±0.1112.08±2.399.97±1.2565.36±7.6243.82±4.39聯(lián)合組1.42±0.160.63±0.1211.95±2.737.82±0.9866.17±8.0232.25±3.66t值1.31610.8800.2278.5610.46312.800P值0.1920.0010.8210.0010.6450.001

2.2 維生素B12聯(lián)合奧卡西平對(duì)腦卒中后癲癇患者CSS、MMSE評(píng)分的影響 2組患者治療前CSS評(píng)分、MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后CSS評(píng)分水平低于治療前，MMSE評(píng)分高于2組治療前(P<0.05)，聯(lián)合組患者治療后CSS評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者CSS、MMSE評(píng)分比較 n=40,分,

2.3 維生素B12聯(lián)合奧卡西平對(duì)腦卒中后癲癇患者癲癇發(fā)病次數(shù)、放電、發(fā)作持續(xù)時(shí)間的影響 2組患者治療前癲癇發(fā)病次數(shù)、放電、發(fā)作持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后癲癇發(fā)病次數(shù)、放電、發(fā)作持續(xù)時(shí)間低于治療前(P<0.05)，聯(lián)合組患者治療后癲癇發(fā)病次數(shù)、放電、發(fā)作持續(xù)時(shí)間低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

組別發(fā)病次數(shù)(次/年)治療前治療后癇樣放電(180/s)治療前治療后發(fā)作持續(xù)時(shí)間(min/次)治療前治療后對(duì)照組2.56±0.140.81±0.1215.58±1.8910.97±1.214.62±0.623.12±0.19聯(lián)合組2.52±0.190.45±0.1115.75±1.737.12±0.884.47±0.712.25±0.10t值1.60813.9900.42016.2701.00625.630P值0.1120.0010.6760.0010.3170.001

2.4 維生素B12聯(lián)合奧卡西平對(duì)腦卒中后癲癇患者癲癇控制率的影響 聯(lián)合組患者癲癇控制率為90.00%高于對(duì)照組的72.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者癲癇控制率比較 n=40,例(%)

3 討論

目前關(guān)于腦卒中后癲癇的發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，相關(guān)研究指出，如果神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生缺血或者缺血性壞死，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大量的離子以及神經(jīng)遞質(zhì)外流，影響細(xì)胞膜功能穩(wěn)定，造成細(xì)胞膜功能缺失，神經(jīng)元通過(guò)變性，會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的興奮，發(fā)生同步放電，最終導(dǎo)致癲癇發(fā)生[7,8]。有學(xué)者認(rèn)為，腦卒中患者病灶會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎性因子分泌過(guò)多，患者的局部神經(jīng)組織放電異常[9,10]。

腦卒中后癲癇臨床治療藥物主要包括丙戊酸鈉、卡馬西平，能夠有效的緩解患者的臨床癥狀，但是長(zhǎng)時(shí)間的服用藥物，產(chǎn)生的不良反應(yīng)多，對(duì)患者影響較大。研究數(shù)據(jù)顯示，ADMA主要由人體血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，腦卒中患者血清中ADMA水平與健康人相比，水平較高，是導(dǎo)致腦卒中患者死亡的重要因素[11,12]。也有學(xué)者指出，ADMA水平在腦卒中疾病的診斷以及治療中具有重要意義。腦組織發(fā)生缺血性損傷時(shí)，通過(guò)自由基介導(dǎo)，會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞分泌MCP-1分泌。對(duì)腦組織血供產(chǎn)生影響，加重腦組織缺血性損傷[13,14]。Hcy屬于甲硫酸酸代謝重要產(chǎn)物，其水平過(guò)高，會(huì)刺激N-甲基-D-天門(mén)冬胺酸受體，損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[15,16]。本研究顯示，2組患者治療后ADMA、Hcy、MCP-1水平降低，并且聯(lián)合組患者治療后ADMA、Hcy、MCP-1水平低于對(duì)照組。說(shuō)明維生素B12聯(lián)合奧卡西平能夠有效的改善腦卒中后癲癇患者ADMA、Hcy、MCP-1水平，改善患者的臨床癥狀。Zhou等[17]研究指出，維生素B12聯(lián)合奧卡西平治療腦卒中后癲癇，能夠顯著的改善患者ADMA水平，本研究與其保持一致。

癲癇患者會(huì)導(dǎo)致患者大腦缺血或缺氧，神經(jīng)元壞死，癲癇發(fā)作，惡性循環(huán)。針對(duì)腦卒中癲癇患者來(lái)說(shuō)，尋找有效的治療手段，對(duì)患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要[18,19]。本研究顯示，2組患者治療后CSS評(píng)分水平低于治療前，MMSE評(píng)分高于治療前，并且聯(lián)合組患者治療后CSS評(píng)分低于對(duì)照組治療后，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組治療后。說(shuō)明維生素B12聯(lián)合奧卡西平能夠有效的降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分，提高患者認(rèn)知功能，促進(jìn)患者早期康復(fù)。本研究顯示，2組患者治療后癲癇發(fā)病次數(shù)、放電、發(fā)作持續(xù)時(shí)間低于患者治療前，聯(lián)合組患者治療后癲癇發(fā)病次數(shù)、放電、發(fā)作持續(xù)時(shí)間低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明維生素B12聯(lián)合奧卡西平能夠降低患者癲癇發(fā)病次數(shù)、放電、發(fā)作持續(xù)時(shí)間，改善患者的臨床癥狀。黃丹等[20]研究指出，左乙拉西坦聯(lián)合高壓氧治療腦卒中后癲癇，能夠降低患者癲癇發(fā)病次數(shù)、放電、發(fā)作持續(xù)時(shí)間，本研究結(jié)果與其一致，說(shuō)明維生素B12聯(lián)合奧卡西平治療腦卒中后癲癇能達(dá)到同樣的治療效果。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者癲癇控制率較高，說(shuō)明維生素B12聯(lián)合奧卡西平能夠有效的控制癲癇發(fā)生，對(duì)患者來(lái)說(shuō)具有重要意義，治療較為安全。

綜上所述，維生素B12聯(lián)合奧卡西平治療腦卒中后癲癇的效果顯著，能夠提高患者癲癇的控制率，改善患者ADMA、MCP-1水平以及神經(jīng)功能，促進(jìn)患者早日康復(fù)。