十二指腸鏡下經(jīng)乳頭膽管腔內(nèi)球囊擴(kuò)張聯(lián)合膽管活檢對肝外膽管狹窄的診治價值

李祥玉 仲恒高 王蕓 丁瞿晨 王娟 仇詠欣 楊麗華

肝外膽管狹窄是一種常見的臨床表現(xiàn)，病因包括肝外膽管的良惡性腫瘤、炎癥、結(jié)石等，其中肝外膽管癌引起的肝外膽管狹窄尤其應(yīng)引起重視。膽管癌(cholangiocarcinoma，CCC)是指起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大原發(fā)性肝膽系統(tǒng)腫瘤[1]，預(yù)后差。根據(jù)發(fā)病部位不同，膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA)，而后者又分為肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcin-oma，pCCA或Klatskin瘤)和遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)[2]。由于肝外膽管癌起病隱匿，早期診斷是正確選擇治療時機(jī)和治療策略以提高遠(yuǎn)期生存率的關(guān)鍵。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiogancretography，ERCP)方法用于肝外膽管狹窄診斷和治療，屬于微創(chuàng)方法，尤其對不能或不愿接受外科手術(shù)的老年患者的早期發(fā)現(xiàn)及早期診斷非常重要。本文對30例肝外膽管狹窄的患者，在ERCP下行球囊擴(kuò)張術(shù)并鉗取活組織病理檢查的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院消化醫(yī)學(xué)中心2015年1月至2018年5月疑有肝外膽管狹窄的患者30例，其中男16例，女14例；年齡29～81歲，平均年齡(61.4±9.1)歲。其中首發(fā)癥狀為無痛性黃疸者10例，腹痛者17例，惡心嘔吐者1例，因發(fā)現(xiàn)肝功能異常而就診者2例。所有患者無內(nèi)鏡檢查禁忌癥，術(shù)前完善腹部B超或計算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)或磁共振胰膽管成像(MRCP)檢查。見表1。

表1 臨床資料分析

1.2 材料與方法

1.2.1 材料及儀器：Olympus TJF-240電子十二指腸鏡，Olympus KD-40lQ-0725 型三腔乳頭切開刀及0.035英寸導(dǎo)絲，Olympus PR-24Q-1型活檢鉗，Olympus PR-104Q-1型造影管，Anrei一次性球囊擴(kuò)張器，Wilson-Cook ENBD-7-NAG-C型鼻膽引流管，Wilson-Cook TTSO-8.5-11型膽道支架，碘佛醇注射液。

1.2.2 方法:術(shù)前予以肌內(nèi)注射度冷丁50 mg、654-2 10 mg及安定10 mg進(jìn)行鎮(zhèn)靜處理，充分術(shù)前準(zhǔn)備后患者取側(cè)腹臥位行電子十二指腸鏡檢查，將十二指腸鏡(TJF-240型)循腔插入至十二指腸降部后，觀察十二指腸乳頭情況，經(jīng)內(nèi)鏡孔道插入帶導(dǎo)絲的切開刀行十二指腸乳頭插管，X線下可見導(dǎo)絲順利插入膽總管，插入造影管，推注造影劑，造影可顯示膽道狹窄或者梗阻的部位、范圍及程度，行十二指腸乳頭括約肌切開約0.5～0.8 cm，撤出切開刀，插入導(dǎo)絲并盡可能逾越狹窄段，經(jīng)導(dǎo)絲引導(dǎo)，循導(dǎo)絲插入1.0～1.2 cm柱狀球囊至乳頭口，待球囊約2/3進(jìn)入乳頭口后，球囊內(nèi)注入造影劑，持續(xù)加壓，行乳頭口切開部位擴(kuò)張，至1.0～1.2 cm，持續(xù)30 s，重復(fù)2～3次，待十二指腸乳頭口充分?jǐn)U張后，插入常規(guī)活檢鉗，進(jìn)入到十二指腸鏡前端后，松開十二指腸鏡抬鉗器，使活檢鉗出鏡身約1.5～2.5 cm，調(diào)整十二指腸鏡身位置，在抬鉗器的輔助下，活檢鉗經(jīng)擴(kuò)張后的十二指腸乳頭口進(jìn)入膽管，X線引導(dǎo)下，在膽管狹窄部位取材活檢，松開抬鉗器后，拔出活檢鉗，留置樣本，根據(jù)需要重復(fù)上述程序，取材送檢。根據(jù)膽道狹窄的部位和程度置入預(yù)先選擇好的鼻膽管或支架，放置鼻膽管位于合適的引流部位，留置支架者，其近端置于十二指腸乳頭外，遠(yuǎn)端多置于狹窄段>2 cm，對于膽道阻塞明顯者可先行膽道狹窄段擴(kuò)張，其后根據(jù)患者病情及意愿選擇不同的膽道引流方法，包括單純鼻膽管引流(endoscopic nose-biliary drainage,ENBD)、金屬支架引流(endoscopic metal biliary drainage,EMBD)、塑料支架引流(endoscopic retrograde biliary drainage,ERBD)或支架聯(lián)合ENBD。放置膽道引流完畢后，重復(fù)吸引見膽汁流出，X線下復(fù)透確認(rèn)鼻膽管或支架在位，擴(kuò)張好，膽道內(nèi)造影劑顯影淡，流出通暢，術(shù)畢。見圖1。

1.3 術(shù)后處理 手術(shù)后常規(guī)禁食，給予抗菌藥物預(yù)防膽道感染，并予抑酸、抑制胰酶活性藥物等預(yù)防急性胰腺炎，記錄患者生命體征，記錄觀察患者腹痛、腹脹及黃疸等癥狀的變化情況，于術(shù)后3 h及24 h查血常規(guī)及血淀粉酶，術(shù)后2～7 d內(nèi)復(fù)查肝功能。行ENBD引流者觀察引流膽汁的量及顏色，根據(jù)患者腹痛、腹脹及黃疸的改善情況以及血常規(guī)和血淀粉酶相關(guān)檢查結(jié)果，選擇合適的時間拔除鼻膽管。隨訪期間動態(tài)監(jiān)測血清腫瘤標(biāo)志物的變化。

ABCD

圖1術(shù)中影像學(xué)圖像；A：X線下球囊擴(kuò)張技術(shù)的應(yīng)用；B：肝門部狹窄患者ERCP行球囊擴(kuò)張術(shù)圖示；C：膽總管中段狹窄患者ERCP行球囊擴(kuò)張術(shù)圖示；D：膽總管下段狹窄患者ERCP行球囊擴(kuò)張術(shù)圖示

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)檢查結(jié)果 30例患者中CT或MRCP提示膽道系統(tǒng)或胰腺可疑惡性病變的有11例，15例提示膽管狹窄或閉塞(上段狹窄者1例，中段狹窄者1例，下段狹窄者13例)，4例提示肝門部異常信號。見圖2。

ABCD

圖2影像學(xué)檢查結(jié)果；A：肝門部占位，伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張(紅色箭頭)；B：膽總管中段閉塞(黃色箭頭)，伴膽道擴(kuò)張(紅色箭頭)；C：膽總管及胰管下段截斷(黃色箭頭)伴膽道及胰管擴(kuò)張；D：膽道系統(tǒng)擴(kuò)張

2.2 ERCP及組織病理學(xué)結(jié)果 30例均成功行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)，ERCP顯示狹窄部位位于肝外膽管高位、中位、低位病例數(shù)分別為9、1、20個。所有患者均在內(nèi)鏡下行球囊擴(kuò)張聯(lián)合活檢鉗鉗取活組織，活檢組織病理結(jié)果顯示：腺癌10例，高級別上皮內(nèi)瘤變4例，低級別上皮內(nèi)瘤變2例，異型增生6例，炎癥性改變8例。

2.3 外科手術(shù)結(jié)果 30例患者中有11例患者進(jìn)行外科手術(shù)治療，10例患者術(shù)后病理為膽管癌，1例患者提示低級別上皮內(nèi)瘤變(輕-中度異型增生)。

2.4 CT或MRCP、ERCP病理及外科手術(shù)病理對肝外膽管惡性腫瘤診斷率比較 30例患者中影像學(xué)提示惡性11例，ERCP病理提示癌及癌前病變22例(腺癌10例，高級別上皮內(nèi)瘤變4例，低級別上皮內(nèi)瘤變2例，異型增生6例)，8例為炎性改變。與影像學(xué)相比，ERCP活檢組織病理對肝外膽管病變的診斷更有意義(P=0.007)。11例外科手術(shù)治療的患者，術(shù)前CT或MRCP提示惡性病變的有5例，ERCP病理明確診斷為惡性病變的有5例，癌前病變4例(低級別上皮內(nèi)瘤變1例，異型增生3例)，炎癥改變的有2例。ERCP與外科手術(shù)對肝外膽管癌的診斷無明顯差異(P=0.5)，而影像學(xué)對肝外膽管癌的診斷明顯低于外科手術(shù)病理(P=0.031)。見表2，圖3。

表2 手術(shù)患者影像學(xué)(CT或MRCP)、ERCP病理及外科手術(shù)病理比較

ABCD

圖3術(shù)后病理圖像；A：外科手術(shù)病理提示膽總管下段針尖大小黏膜組織內(nèi)見少數(shù)炎細(xì)胞浸潤伴機(jī)械性損傷(×200)；B：ERCP病理可見大量膽管異型細(xì)胞，考慮膽管腺癌(×200)；C：外科手術(shù)病理示膽總管中分化腺癌(×200)；D：ERCP病理提示黏膜慢性炎

2.5 臨床癥狀、肝功能及腫瘤標(biāo)記物變化情況 術(shù)后患者腹痛、腹脹等不適癥狀均明顯緩解,皮膚及鞏膜黃染、大便發(fā)白、小便深黃等表現(xiàn)減弱或消失。血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平術(shù)后均明顯降低(P<0.05)。血清腫瘤標(biāo)志物(CA125、AFP)術(shù)后較術(shù)前有明顯改變(P<0.05)。見表3、4。

時間TBIL(μmol/L)DBIL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)術(shù)前204.8±157.2161.2±128.0253.6±184.6160.8±86.8620.8±461.7918.0±563.0術(shù)后119.3±132.3?92.6±98.4?100.4±75.4?47.2±20.7?401.6±278.5?443.8±353.4?

注：與術(shù)前比較，*P<0.05

時間CA125CA199CEAAFP術(shù)前14.57±5.00203.00±391.803.08±1.393.08±1.00術(shù)后37.97±24.86?86.05±166.401.92±0.772.36±1.08?

注：與術(shù)前比較，*P<0.05；CEA：癌胚抗原；AFP：甲胎蛋白

2.6 術(shù)后并發(fā)癥 30例患者ERCP術(shù)后，4例患者出現(xiàn)高淀粉酶血癥，3例患者術(shù)后并發(fā)急性胰腺炎，無出血、穿孔。所有高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的患者給予對癥治療后好轉(zhuǎn)，淀粉酶均恢復(fù)正常。無因行ERCP術(shù)而死亡的病例。

2.7 術(shù)后隨訪 30例患者術(shù)后均納入回訪，隨訪時間至2018年6月，其中有10例患者失訪，4例隨訪期間死亡(4例患者在院期間均明確診斷為膽管癌，均行手術(shù)治療，生存時間3～12個月)，2例出現(xiàn)惡性病變(2例患者首次住院期間影像學(xué)及ERCP下組織病理均未提示惡性病變，1例患者1個月后再次返院行內(nèi)鏡下活組織檢查，提示腺癌，該患者外科手術(shù)治療3個月后死亡。1例患者3個月后因腹痛返院復(fù)查ERCP病理提示異型增生，外科手術(shù)病理提示中分化腺癌)，余14例患者隨訪一般情況明顯改善，其中再次返院行內(nèi)鏡下治療者3例(2例為先天性膽管狹窄患者，1例為膽管癌轉(zhuǎn)移患者入院行支架解除梗阻，緩解臨床癥狀)。見圖4。

3 討論

肝外膽管狹窄是一種比較常見的臨床表現(xiàn)，原因多種，以eCCA惡性度最高及預(yù)后最差。eCCA即是一種原發(fā)于左右肝管匯合部至膽總管下端的肝外膽管惡性腫瘤，常表現(xiàn)為無痛性進(jìn)行性黃疸以及膽道梗阻癥狀[3]。目前eCCA的手段檢查主要包括影像學(xué)技術(shù)、腫瘤標(biāo)志物及組織學(xué)檢查，而組織學(xué)檢查因活組織較難獲取而未普及。

圖4 患者隨訪生存曲線

腹部B型超聲因簡便易行是診斷eCCA的首選檢查方法[4]。CT可更加全面地顯示腫瘤的部位、范圍及周圍臟器受侵犯情況[5]，尤其多排螺旋CT能提供良好的空間分辨率和腫瘤與肝動脈、門靜脈的最佳描述關(guān)系[6]。MRCP檢查是目前用于膽道系統(tǒng)疾病非侵入性檢查的金標(biāo)準(zhǔn)[1]，多項研究顯示MRCP檢查對eCCA具有較高的靈敏度，可明確病變部位[7,8]。我們的研究結(jié)果提示影像學(xué)(CT或MRCP)的診斷率為45.5%，其聯(lián)合ERCP檢查確診率可達(dá)90.9%。

有研究提出聯(lián)合檢測≥2 種的腫瘤標(biāo)志物可提高診斷的敏感性和特異性，聯(lián)合檢測CA199、CA125、CEA和AFP可提高CCA和肝癌的診斷率[9,10]。我們對手術(shù)病理明確診斷為eCCA的患者的血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)CA125、AFP術(shù)后較術(shù)前變化具有統(tǒng)計學(xué)意義。

然而，惡性腫瘤最有力的診斷依據(jù)為病理組織學(xué)，世界衛(wèi)生組織對實體瘤的診斷目前僅肝癌可根據(jù)影像學(xué)檢查明確診斷。目前常用的用于確診肝外膽管狹窄獲取組織病理的操作方法有ERCP、超聲內(nèi)鏡(EUS)、Spyglass等。一項針對惡性膽道梗阻患者的Meta分析結(jié)果顯示EUS-FNA對肝外膽管狹窄診斷的總體敏感度和特異度分別為80%和97%，不良事件發(fā)生率為0.3%[11]。但相對于EUS及Spyglass方法，ERCP檢查方法更方便易行，獲取活組織方法對患者的創(chuàng)傷更小，并且在診斷的同時采取支架植入、鼻膽管引流等姑息的治療措施。ERCP下獲取膽管組織病理學(xué)的方法包括膽管組織活檢、刷檢及脫落細(xì)胞檢查。ERCP細(xì)胞學(xué)曾被認(rèn)為是診斷胰膽管疾病的金標(biāo)準(zhǔn)[12]，然而，膽管刷片常常因取材量不足而導(dǎo)致病理診斷無法給出肯定的結(jié)論，Paul等[13]研究顯示敏感性僅為30%～57%。ERCP組織學(xué)診斷特異性強(qiáng)，另有研究表明膽管狹窄活檢的敏感性為53.85%，其特異性高達(dá)100%[14]。但單純常規(guī)十二指腸乳頭切開術(shù)常常很難將活檢鉗從切開口推送至膽管內(nèi)需要行活檢的部位，因此，我們用ERCP下聯(lián)合球囊擴(kuò)張術(shù)，通過球囊擴(kuò)張，降低活檢鉗推送的難度，提高活組織的獲取準(zhǔn)確率，從而提高診斷率。

我們的研究表明ERCP下聯(lián)合球囊擴(kuò)張術(shù)可用于肝外膽管狹窄的診斷的準(zhǔn)確率為(81.8%)，明顯高于Chen等[14]報道的53.85%。與影像學(xué)相比，ERCP活檢組織檢查為病理學(xué)診斷，對肝外膽管病變的診斷更有意義(P=0.007)。在11例外科手術(shù)治療的患者，術(shù)前ERCP病理明確診斷為惡性病變的有5例，癌前病變4例(低級別上皮內(nèi)瘤變1例，異型增生3例)。尤其對老年人不能接受外科手術(shù)而又希望得到病理明確診斷的患者，提高ERCP方法活檢的成功率尤為重要，因此，本研究顯示十二指腸鏡下聯(lián)合膽管腔內(nèi)球囊擴(kuò)張應(yīng)為提高ERCP膽管活檢成功率的有效方法。

近年來，SpyGlass膽道鏡檢查被證實是膽道系統(tǒng)疾病的有效診治工具，有研究顯示SpyGlass膽道鏡活檢診斷惡性膽管狹窄的靈敏度為60.1%，特異度為98.0%[15]。但因其使用的活檢器具價格相對昂貴，目前尚沒有在臨床上廣泛推廣。因此，為提高eCCA的早期診斷率及外科手術(shù)前的診斷率，我們建議對臨床或影像學(xué)高度懷疑為eCCA的患者，首先行ERCP下聯(lián)合球囊擴(kuò)張術(shù)獲取活組織病理學(xué)診斷，本方法行膽管活檢具有操作簡便易行，取材充足，活檢陽性率高，尤其在不具備SpyGlass操作系統(tǒng)的內(nèi)鏡單位。有條件的地方可聯(lián)合EUS或SpyGlass獲取活組織病理學(xué)檢查，以進(jìn)一步提高早期及外科手術(shù)前診斷率。

因此，ERCP下球囊擴(kuò)張聯(lián)合活檢技術(shù)用于肝外膽管狹窄的取材活檢具有一定的效果，對于老年患者，有外科手術(shù)禁忌，且高度懷疑CCA而不能確診者，可通過此項技術(shù)明確診斷，并可經(jīng)內(nèi)鏡下置入支架等介入性姑息性治療，減輕患者痛苦，提高患者生存質(zhì)量。