奧希替尼在非小細胞肺癌靶向治療中的獲得性耐藥機制

趙梓彤 倪羽 李里 信濤

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）分子檢測已經發現了一個多樣化的并且仍在擴大的驅動和維持腫瘤發生的異常遺傳基因目錄。其中，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變是肺癌致瘤驅動因素的典型例子，可以作為治療的靶點。大量的隨機試驗和meta分析證實了小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）對EGFR突變型NSCLC患者的治療優于細胞毒性藥物，在客觀緩解率（objective response rate, ORR）和無生存進展期（progression-free survival, PFS）方面具有顯著的優勢[1]。

盡管有相當大比例患者最初使用EGFR-TKIs治療取得了較好的疾病控制，病情進展仍不可避免[2]。考慮到腫瘤的形成和腫瘤持續進展對EGFR阻斷序列的抵抗，EGFR靶向治療產生耐藥性的NSCLC患者的管理是一個獨特且持續的挑戰。奧希替尼作為第三代EGFR-TKI作用于EGFR激活和T790M耐藥突變，同時對野生型EGFR的抑制作用很低[3]。本文綜述了奧希替尼針對于EGFR突變型NSCLC的基礎生物學和治療方案，總結了第三代EGFRTKI獲得性耐藥的病理生物學機制，并對EGFR-TKI的臨床管理提出了當前的挑戰和展望。

1 奧希替尼的藥代動力學特點

奧希替尼（AZD9291）是口服不可逆的嘧啶基EGFR-TKI，通過半胱氨酸-797殘基與EGFR T790M或EGFR突變形成不可逆的共價鍵，對EGFR敏感活化突變和T790M耐藥突變具有選擇性抑制作用[4]。在EGFR重組酶測定中，奧希替尼對L858R和L858R/T790M有顯著的活性，半數抑制濃度（half maximal inhibitory concentration,IC50）分別為12 nmol/L和1 nmol/L，而對野生型EGFR的活性較低。在細胞抑制試驗中也發現了類似的作用。通過奧希替尼對突變和野生型EGFR細胞的EGFR磷酸化體外活性發現，奧希替尼在抑制定位于EGFR敏感突變（ex19del和L858R）的腫瘤細胞中的EGFR磷酸化方面的作用與早期EGFR-TKIs相似，其IC50為54 nmol/L。……