阿帕替尼聯合CCI-779體外抑制小細胞肺癌細胞株NCI-H446的增殖和遷移

劉超 張洪兵 李永文 張子禾 施睿峰 徐松林 朱光勝 王攀 劉紅雨 陳軍

肺癌是最常見的癌癥以及癌癥相關死亡的主要原因，可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）。其中SCLC約占所有肺癌的10%-15%[1]，是一種高侵襲、高致死率、易廣泛轉移的肺癌類型，早期即可出現血行轉移，約60%患者確診時已有遠處轉移[2]，5年生存率僅為7%[3,4]。SCLC具有生長迅速、高度血管化的特點。血管生成是惡性腫瘤進展過程中最關鍵的過程之一，其為腫瘤的生長提供營養物質，促進腫瘤的生長，與腫瘤的發生、增殖和轉移密切相關[5]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是血管生成的重要調控分子，能夠與血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2）結合形成正反饋，調控血管內皮細胞的增殖、分化和遷移，促進新生血管形成。阻斷VEGFR2可抑制腫瘤誘導的血管生成[6]。此外，幾乎所有SCLC患者都存在TP53和RB基因失活或突變[7,8]。TP53和RB基因是重要的抑癌基因，其突變會導致細胞周期調控異常，細胞持續增殖，促進腫瘤的發生及發展。

阿帕替尼（Apatinib）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠選擇性抑制VEGFR2的活性，從而抑制VEGF介導的細胞增殖、腫瘤微血管密度[9]。Apatinib已被證實在多種類型腫瘤中發揮作用，如胃癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌以及NSCLC[10-12]，但是Apatinib對SCLC細胞的作用尚需探索。CCI-779是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制劑，能夠抑制腫瘤細胞增殖及VEGF產生，誘導細胞周期停滯在G1期，由于SCLC均存在細胞增殖異常及VEGF調控異常，mTOR抑制劑有望抑制其增殖。此外，聯合mTOR周期抑制劑有可能增加SCLC對Apatinib的敏感性。……