降溫貼預防甲氨蝶呤化療患兒口腔黏膜炎的效果

尹淑慧，石澤亞，周正雄，詹敏，羅媛慧

甲氨蝶呤是兒童惡性腫瘤治療的主要化療藥物之一。大劑量甲氨蝶呤(High-dose Methotrexate，HD-MTX)能有效提高血液和腦脊液中的藥物濃度,在兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)鞏固化療中發揮著至關重要的作用[1]。HD-MTX的主要不良反應包括感染、粒細胞缺乏、發熱及黏膜損害等，其中口腔黏膜炎發生率高達40%～70%[2]。口腔潰瘍引發的疼痛可導致患兒進食困難、營養不良，甚至繼發全身感染，使化療中斷或延長[3]。積極預防患兒化療性口腔黏膜炎，對于患兒順利治療及生活質量的提高具有重要意義。化療性口腔黏膜炎的預防方法較多，目前尚無統一標準，其中口腔冷療法是一種低成本低風險且行之有效的預防方法[4]，但是目前指南僅推薦將其用于接受5-氟尿嘧啶化療以及造血干細胞移植前接受高劑量美法侖化療的成人腫瘤患者[5]。李靜[6]將口含冰塊的方法用于接受大劑量甲氨喋呤化療的成人患者，顯著降低了口腔黏膜炎發生率，但是口含冰塊法溫度過低，舒適度差，患者依從性低且易導致凍傷，故不適宜用于兒童。降溫貼通過高分子水凝膠層吸收貼附處皮膚的熱量，并通過汽化作用散熱，使局部皮膚持續降溫，其用于甲狀腺切除術后早期頸部冷敷[7]、扁桃體術后降低疼痛[8]等方面均取得良好的效果。鑒此，筆者將降溫貼冷敷用于預防兒童大劑量MTX化療所致口腔黏膜炎，取得了較滿意的效果，報告如下。

1 對象與方法

1.1對象 經湖南省人民醫院醫學倫理委員會批準后，選擇湖南省人民醫院兒童血液腫瘤科2017年6月至2019年6月收治的接受大劑量MTX化療的ALL患兒為研究對象。納入標準：①年齡5～14歲；②化療前無口腔疾患；③處于鞏固治療階段，需進行大劑量MTX化療；④患兒具備溝通能力，家屬能正確表達并配合操作。排除標準：①合并感染；②合并其它腫瘤；③合并重要器官嚴重疾病；④對薄荷腦或對羥基苯酸過敏者。共納入患兒102例，按照隨機數字表分為對照組和觀察組各51例，兩組一般資料比較見表1。所有患兒完成本研究，無中途脫落者。

表1 兩組一般資料比較

注：mM為大劑量甲氨蝶呤+四氫葉酸鈣+6-巰基嘌呤，HR-1′為長春新堿+大劑量甲氨蝶呤+四氫葉酸鈣，HR-2′為長春地辛+大劑量甲氨蝶呤+四氫葉酸鈣++異環磷酰胺。

1.2干預方法

兩組在整個化療周期的化療方法：化療前1 d，開始5%碳酸氫鈉5 mL/kg水化堿化，連用1周，每天液體入量為3 000 mL/m2，維持尿液pH為7～8；化療第1天，MTX 3g/m2，連續靜脈滴注12 h；MTX化療結束后24 h，開始靜脈輸注亞葉酸鈣15 mg/m2，每6小時輸注1次，共6次。

1.2.1組建干預小組 由1名曾在兒童血液腫瘤科有過2年輪科學習經歷的兒科醫生(負責降溫貼效果和舒適度測試，購買實驗設備，患兒口腔pH值、口腔黏膜炎分級等實驗指標的評估測量)及4名護士組成，其中1名為護理學博士，研究生導師，負責干預方案設計及指導，質量控制；1名為護師，在讀研究生，在兒童血液腫瘤科工作5年，負責降溫貼效果和舒適度測試，實驗指標的評估及收集；1名為副主任護師，在兒童血液腫瘤科工作30年，負責對患兒及其家屬進行口腔衛生知識培訓，全程質量控制；1名為香港中文大學在讀護理學博士，研究領域為兒童血液腫瘤，負責實驗指標評估測量，數據收集整理。

1.2.2降溫貼降溫效果、安全性、舒適度及粘附性測試 從納入本研究的102例患兒中選擇15例志愿者患兒，將濟南齊魯藥業科技有限公司生產的降溫貼貼敷在其雙側面頰處，使用紅外降溫儀分別在0、1、2、3、4、5、6、7、8 h測量并對比冷敷處皮膚溫度與前額、耳廓、頸后皮膚處溫度。結果表明：在0～8 h內，局部皮溫平均降低1.74～3.52℃，且在4～6 h時降溫幅度最大，降溫效果最長可維持8 h左右。同時，未引起皮膚紅腫過敏，安全系數高。降溫貼的貼合面柔軟透氣，患兒進食或活動時未脫落，粘附性好，舒適度高。

1.2.3口腔衛生培訓及口腔護理方法

1.2.3.1對照組 對患兒及其家屬進行口頭和書面口腔衛生方面培訓，包括多飲水，避免口腔黏膜干燥，飯后用軟毛牙刷刷牙，避免吃堅硬及辛辣刺激食物，以保持口腔清潔，避免損傷口腔黏膜。使用常規口腔護理方法:1%碳酸氫鈉溶液和0.2%亞葉酸鈣鹽水溶液交替漱口。含漱方法：患兒口含漱口液10～15 mL后仰頭，使其在口腔內保留至少30 s，在咽部停留至少10 s，并鼓動兩頰，讓漱口液與黏膜充分接觸后吐出。每天含漱5次，晨起、睡前和三餐后各1次。從化療當天8：00開始，持續1周。

1.2.3.2觀察組 在對照組的基礎上，在含漱同時使用降溫貼持續冷敷。采用濟南齊魯藥業科技有限公司生產的降溫貼持續冷敷，尺寸：70 mm×100 mm，由研究人員統一發放。冷敷方法：根據患兒臉部面積將降溫貼裁剪成相應大小，一般兒童使用時將降溫貼對半剪開，得到相同大小的2塊(35 mm×50 mm)，然后清潔面部，揭開貼片表面的透明薄膜，將凝膠面貼于患兒兩側頰部。每6小時更換貼片1次，從化療當天8：00開始，持續1周。

1.3評價方法 ①口腔pH值。在化療第1天早上實施口腔護理前及口腔護理1周后，分別測定兩組口腔pH值。測定方法：用清水漱口后，指導患兒模擬咀嚼1 min，然后在一次性藥杯中吐出少量口腔分泌物，將pH試紙放入杯中,使試紙被唾液完全浸濕,取出等待10 s，再與標準試紙卡對照,讀取數據。②口腔黏膜及口腔疼痛。評估方法：每日晨患兒清潔口腔后，用手電筒觀察評估患兒口腔黏膜情況。觀察有無紅斑、潰瘍及個數，出現部位、時間、面積，口腔黏膜炎分為5級。0級：口腔黏膜正常；Ⅰ級：只出現黏膜紅斑，無潰瘍，輕微疼痛，不影響進食；Ⅱ級：出現明顯的黏膜紅斑，伴散在潰瘍，疼痛較嚴重，可進食半流質；Ⅲ級：出現大面積潰瘍，疼痛嚴重，僅能進食半流質；Ⅳ級：出現片狀潰瘍，疼痛劇烈，無法進食[9]。同時采用面部表情量表[10]評估患兒口腔疼痛，由6種卡通臉譜組成，從微笑(不疼)到痛苦哭泣(無法忍受的疼痛)依次賦0～5分，由患兒自行選擇可代表自己疼痛程度的臉譜。評估日期為第8、15、22天，因為口腔黏膜炎通常在1次HD-MTX化療后7～14 d發生，在2～3周內癥狀減輕[11]。對于觀察期間出院的患兒(住院時間<22 d)，出院前由干預小組教會家屬評估口腔黏膜和口腔疼痛的方法，之后每天電話隨訪，詳細詢問并記錄患兒口腔黏膜及口腔疼痛情況。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0軟件分析數據，進行t檢驗、χ2檢驗及秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1兩組干預前后口腔pH值比較 見表2。

組別例數干預前干預后對照組516.25±0.546.84±0.54觀察組516.29±0.516.92±0.50t-0.987-2.014P0.3280.049

2.2兩組不同時間口腔黏膜炎發生率、分級及口腔疼痛評分比較 見表3。

表3 兩組不同時間口腔黏膜炎發生率、分級及口腔疼痛評分比較

注：*P<0.05。

3 討論

3.1降溫貼冷敷可有效改善口腔內環境 口腔真菌感染的病原體以口腔白色念珠菌最為常見，其生長的適宜環境為pH值約5.5的酸性環境。口腔唾液正常pH值為6.6～7.1，化療時患者口腔pH值會有所下降，唾液分泌減少，口腔真菌增殖風險相應增加[12]。本研究發現，干預后觀察組口腔pH值高于對照組(P<0.05)，表明降溫貼冷敷有利于提高口腔pH值，改善口腔內環境。對照組采用1%碳酸氫鈉溶液漱口能夠改變口腔酸性環境，0.2%亞葉酸鈣鹽水溶液具有清潔殺菌功效，兩者合用可提高口腔pH值，觀察組在對照組基礎上加用了降溫貼持續冷敷，使口腔局部溫度顯著降低，細胞代謝速度減慢，從而進一步提高口腔pH值。Karagozoglu等[13]研究也證實，冷療有利于口腔環境從酸性轉變為堿性，降低口腔黏膜炎發生風險。

3.2降溫貼冷敷有利于預防口腔黏膜炎，減輕口腔疼痛 大劑量MTX化療直接損傷口腔黏膜上皮細胞，抑制口腔黏膜細胞增殖，破壞口腔黏膜組織，導致口腔潰瘍。本研究顯示，觀察組在第8、15、22天口腔黏膜炎發生率顯著低于對照組，口腔黏膜炎分級輕于對照組，口腔疼痛評分低于對照組(均P<0.05),表明降溫貼冷敷能有效預防大劑量MTX化療所致口腔黏膜炎，減輕口腔疼痛。可能原因：MTX可直接在唾液中分泌[14]，口腔內血管網豐富，加之兒童口腔黏膜細胞分裂指數較高，導致大劑量MTX化療時，其口腔內血藥濃度較高。而降溫貼可以降低口腔局部溫度，使口腔黏膜毛細血管收縮，從而大大減少MTX在口腔局部的濃度，減輕藥物對口腔上皮細胞的影響[15];另一方面，低溫時細胞代謝率和細胞耗氧量降低，組織細胞對有害刺激的反應減弱，對藥物毒性的應答能力降低[16]，可起到一定的鎮痛效果；同時，口腔pH值已成為影響中重度口腔黏膜炎的獨立危險因素，當口腔pH值提高，口腔處于偏堿性環境時可抑制感染發生[17]；最后，本研究采用的降溫貼含有對羥基苯酸和薄荷腦，兩者均具有廣泛抗菌作用，可防止真菌生長，在一定程度上預防黏膜炎。又因為化療性口腔黏膜炎的發生部位以頰部最為常見[18]，本研究觀察組將降溫貼持續冷敷患兒雙側頰部，對多發部位重點預防，效果更好。此外，本研究采用的降溫貼所含成分均屬于天然清涼成分，富含60%以上水分子，膠體柔軟，透氣性強，患兒感覺舒適，依從性提高。同時，降溫貼操作簡單快捷，且一次性使用可避免交叉感染，安全性高。

4 小結

本研究在常規口腔護理的基礎上，將降溫貼冷敷于大劑量甲氨蝶呤化療患兒面頰部，結果發現有利于改善口腔pH值，有效降低口腔黏膜炎發生率及其嚴重程度，并減輕患兒口腔疼痛。但本研究樣本量過小，且預防口腔黏膜炎的效果可能與降溫貼本身的質量相關。今后將設計更大樣本量的研究驗證效果，并且進一步探索冷療法預防其他化療藥物致患兒口腔炎的效果。