合并多種抗體陽性自身免疫性腦炎臨床分析

王小俊 王夢涵 余 列 彭 濤 胡文濤 孫桂芳 劉 宇 劉艷茹 盧 宏

鄭州大學第一附屬醫院神經內科，河南 鄭州 450052

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是指一類由于血清和(或)腦脊液存在針對自身抗原的陽性抗體，進而對中樞神經系統產生異常免疫反應的一系列癥狀的腦炎綜合征。通常急性或亞急性起病(≤3個月)，根據陽性抗體的不同被分為很多亞型，每個亞型有各自的臨床特點，影像學檢查及腫瘤合并率也不盡相同。共同的臨床表現主要有精神行為異常、認知障礙、近記憶力下降、癲癇發作、言語障礙、不自主運動、意識水平下降或昏迷、自主神經功能障礙等。主要診斷方法是血和腦脊液存在相關的抗神經元陽性抗體。目前最公認的自身免疫性腦炎的分類方法是根據抗體類型，大致分為兩大類：抗神經元細胞內抗原抗體相關AE(即經典的副腫瘤性性腦炎)和抗神經元細胞表面或突觸蛋白抗原抗體相關AE(新型AE)。單個抗神經元抗體陽性的自身免疫性腦炎已經得到廣大醫學研究者的關注及研究，近10 a來已有大量的自身免疫性腦炎被診斷和報道，臨床意義基本明確，但合并多個抗神經元抗體陽性的自身免疫性腦炎并不多見，近幾年雖有陸陸續續的報道，但其臨床意義及發生機制尚不明確。本文通過回顧2015-01-2019-05在鄭州大學第一附屬醫院確診的合并多種抗神經元抗體陽性的自身免疫性腦炎病例，分析討論其臨床意義，以提高臨床中對該類疾病的認識。

1 對象與方法

1．1對象收集鄭州大學第一附屬醫院2015-01-2019-05確診為自身免疫性腦炎患者255例，其中合并雙抗體陽性者7例。均符合2016年GRAUS等[1]提出的AE診斷標準。

1．2方法收集7例患者的臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查結果，分析治療效果及預后。所有患者均行血和腦脊液AE抗體檢測，采用間接免疫熒光法檢測自身免疫腦炎抗體，包括抗NMDAR抗體、抗LGI1受體、抗GABABR抗體、抗AMPA1受體、抗AMPA2受體、抗CASPR2受體；采用間接免疫熒光法檢測副腫瘤相關抗體(抗-Hu、抗-Ri、抗-Yo、抗CV2、抗Ma2、抗Amphiphsin)。AE相關抗體均由鄭州大學第一附屬醫院我院神經內科實驗室進行檢測并報告。均于2019-05進行電話隨訪。

2 結果

2．17例AE患者抗體檢測結果4例抗NMDAR抗體陽性患者分別合并抗LGI1抗體(2例)、抗-Ma2、抗-Yo抗體陽性，2例抗GABABR腦炎分別合并抗Hu、抗amphiphsin陽性，1例抗LGI1腦炎合并抗Hu陽性。均未見其他抗自身抗體陽性。見表1。

2．2合并多種抗體陽性AE患者的臨床特點7例患者中男2例，女5例，男女比例為1：2.5，平均發病年齡61.8歲(43～84歲)。均為急性或亞急性起病。5例好轉，2例死亡。

7例患者臨床表現多樣，癥狀由輕至重不同。首發癥狀依次為癲癇發作(4/7)、精神行為異常(2/7)、記憶力下降(1/7)。2例合并腫瘤(小細胞肺癌和子宮肌瘤)，2例高度懷疑合并腫瘤，未證實。顱腦MRI出現責任病灶者5例，腦脊液檢查細胞數及蛋白增高者4例，寡克隆帶電泳陽性者1例。6例免疫治療[激素和(或)靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)]均有效好轉，1例對癥治療后好轉，3例復發。具體如下：4例抗NMDAR腦炎患者分別合并抗LGI1抗體(例2、例6)、抗-Ma2抗體(例4)及抗-Yo抗體陽性(例7)。主要臨床表現為近事記憶力下降(4/4)、癲癇發作(3/4)、精神行為異常(2/4)、意識水平下降(2/4)、不自主運動(2/4)、認知障礙(1/4)。2例患者可見頭MRI不同部位病灶，其中例4受累部位較廣泛；例7因左額葉病灶曾誤診為腦腫瘤，后經我院確診為AE，給予免疫治療后額葉病灶較前明顯縮小(圖1)。腦脊液細胞數及蛋白較高者僅2例，寡克隆帶電泳均陰性。1例合并子宮肌瘤。其中3例均給予一線免疫治療后癥狀好轉未再復發，例4癥狀較輕，給予對癥治療后好轉無復發。

2例抗GABABR腦炎患者分別合并抗Hu抗體(例3)、抗amphiphsin陽性(例5)。1例合并小細胞肺癌，1例高度懷疑肺癌。二者腦炎癥狀復雜多樣，并發癥較多，病情較重，主要腦炎表現有癲癇發作、記憶力下降、精神及認知障礙、言語不清、意識模糊及自主神經功能障礙。頭MRI均表現雙側海馬及顳葉內側病灶(圖2)，腦脊液細胞數及蛋白均明顯增高，例5寡克隆帶陽性，腦電圖左側彌散異常。二者分別給予IVIG和激素免疫治療，例5同時抗腫瘤治療(化療)，病情仍反復，最終均死亡，未尸檢。例1為抗LGI1合并抗Hu抗體陽性AE，臨床表現以認知障礙、命名性失語及記憶力下降為主，合并感覺性周圍神經病變。腦脊液無異常改變，腦MRI左側額顳頂枕葉病灶，腦電圖左側局限性異常，未發現腫瘤征象，結合查體及輔助檢查已排除腦卒中。接受激素治療后好轉，隨訪時僅有間斷性失語。見表2、3。

表1 7例患者抗體檢測結果

注：NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體；LGIl：富亮氨酸膠質瘤失活蛋白l；GABABR：γ-氨基丁酸B型受體；Amphiphsin：兩性蛋白

圖1 例7顱腦MRI/T2-FLAIR A：治療前：雙側海馬區、顳葉內側高信號；B：對癥治療后：雙海馬及顳葉內側病灶基本消失，右側額葉新發片狀高信號，已排除腫瘤，考慮炎性復發；C：免疫治療后：右側額葉病灶較前明顯縮小Figure 1 Case 7 MRI/T2-FLAIR of craniocerebral brain A：Before treatment，bilateral hippocampus and medial temporal lobe hyperintensity；B：After symptomatic treatment，bilateral hippocampus and medial temporal lobe lesions basically disappeared，and the right frontal lobe has a new high signal，the tumor has been excluded，consider the inflammatory recurrence；C：After immunotherapy，the right frontal lobe lesions are significantly reduced

3 討論

自身免疫性腦炎泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。通常急性或亞急性起病(≤3個月)，累及邊緣系統者稱邊緣性腦炎，合并腫瘤者稱副腫瘤相關性腦炎[2]。共同的臨床表現主要有精神行為異常、認知障礙、近記憶力下降、癲癇發作、言語障礙、不自主運動、意識水平下降或昏迷、自主神經功能障礙等[3-5]。AE診斷的核心依據主要是血和/或腦脊液抗AE抗體陽性，但目前臨床中檢出的大多是單抗體陽性，僅少數同一患者中可檢出兩種或以上的陽性抗體(1.88%)[1，6-7]。HOFTBERGER等[8]發現20 例抗GABABR抗體腦炎中有 7 例合并其他抗體；王穎等[9]報道了1例抗CASPR2合并抗LGI1陽性的年輕患者；韓爽等[10]報道了抗GABABR合并抗NMDAR陽性AE患者1例。

表3 7例患者影像學特點、治療與轉歸

注：IVIG：靜脈注射丙種球蛋白

本研究顯示，多重抗體陽性AE的發生率為2.7%(7/255)，其中以抗NMDAR抗體居多(4/7)，其次是抗LGI1(3/7)和GABABR抗體(2/7)，與單抗體陽性AE的發生頻率較類似[6，11]，但不能排除受樣本量的影響，需大樣本證實。且絕大多數合并副腫瘤性相關抗體(5/7)，與單抗體陽性AE相比，病變累及范圍更廣泛，中樞、周圍神經系統、自主神經系統及言語、運動功能等均有不同程度的受累，癥狀更不典型，極易引起誤診或漏診。抗體類型的疊加可能導致AE癥候群的疊加，而具有致病性的抗神經元細胞表面或突觸抗體之間的疊加似乎引起的癥狀更重，合并副腫瘤性抗體時提示潛在的腫瘤相關性更大。雙側顳葉內側受累被認為是AE的一個典型標志，但我們觀察到合并多抗體陽性AE患者腦MRI大多不典型，病灶分布更廣泛，尤其單側病灶易與腦卒中、腦腫瘤混淆，可結合病史體征及磁共振波譜分析或灰白質差異性分析協助AE的診斷[12-14]。

本文還發現少數AE合并神經系統以外的其他自身免疫性抗體(26/255)，如抗NMDAR抗體合并甲狀腺抗體，或合并結締組織病，既往有類似報道[15-16]，均與自身免疫發生有關，但具體的產生機制及二者發生發展關系尚不明確，在疾病初期可能僅表現其中一種免疫病(如橋本腦病或干燥綜合征)，應注意隨訪觀察是否發生演變出現自免腦炎，有一定的指導意義，有待進一步的大數據研究及觀察。

本研究發現1例合并子宮肌瘤(例7)，目前未見相關報道明確子宮肌瘤與AE的相關性，但有報道稱抗Yo抗體陽性者合并婦科腫瘤或乳腺癌的比例占90%[17]。另有研究發現，抗NMDAR腦炎中94%為卵巢畸胎瘤，其余6%為卵巢外腫瘤，包括肺、乳腺、睪丸、子宮、胸腺和胰腺腫瘤[18]，因此可認為該患者發生子宮肌瘤與上述兩種抗體相關性較大，并非獨立存在。據報道，腫瘤陰性及未應用二線免疫治療的AE易復發[19-22]，該類患者在確診前僅給予對癥治療，復發后病灶范圍較前增大，給予一線免疫治療后好轉未復發，考慮例7復發的影響因素可能與抗體疊加、合并腫瘤、未給予免疫治療等相關。7例患者中共3例出現復發(3/7)，仍需大量樣本進一步驗證復發率及影響因素是否與單抗體陽性AE有關。

本報道中7例患者具體治療方案雖有差異，但經一線免疫治療及對癥治療后好轉率達71.4%(5/7)，隨訪時患者的神經功能恢復情況采用改良Rankin評分(mRS)評估(mRS≤2分被定義為神經恢復良好功能狀態)[2]，其中5例患者mRS均≤2分，提示其功能恢復良好，免疫治療有效。因此，針對多重抗體陽性AE者，臨床表現雖復雜多樣，仍然可采用常規AE的治療原則，合并腫瘤者及早行腫瘤切除或其他抗腫瘤治療，同時給予一線免疫治療(糖皮質激素、IVIG和血漿置換)，效差時可給予二線免疫治療(利妥昔單抗、靜脈用環磷酰胺)，抗癲癇和精神障礙等對癥治療也是必要的。目前沒有專門針對AE患者神經預后的評估量表，但臨床中可采用改良Rankin評分(mRS)進行評估[23]。

因此，AE患者同時出現多種抗體陽性(抗神經元抗體或其他系統自身抗體)并非偶然，可能與患者本身存在自身免疫性有關，但引起這種現象發生的具體機制尚不能明確，仍需大量的臨床觀察總結及病理研究。抗體的疊加不僅體現在臨床癥狀的疊加，其合并的腫瘤類型可能會更廣泛，更邊緣化。

合并多種抗體陽性的自身免疫性腦炎雖不多見，但具有一定的臨床意義，可提示患癌率的增加及潛在合并的腫瘤類型，提高腫瘤篩查。因臨床表現更加復雜多樣，影像表現更不典型，增加了診斷、鑒別診斷及治療的難度，可能會加重病情、增加復發率及病死率，定期復查隨診意義重大。本文報道的病例數較少，且為回顧性分析，具有一定的局限性，并不能全面概括這種現象的發生機制及意義，仍需進一步深入研究。