血管性癡呆患者血清尿酸及膽紅素水平與認知功能損傷之間的關(guān)系

白 靜 李宇輝

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

由腦部小血管病變引起的皮質(zhì)下多發(fā)性腔隙性腦梗死及缺血性白質(zhì)病變導(dǎo)致的血管性癡呆是老年癡呆和認知障礙最為常見的病因，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭與社會帶來了沉重的負擔(dān)[1-3]。目前，血管性癡呆的發(fā)病機制尚不明確，除與導(dǎo)致小血管病變的高危因素(高血壓、高血脂、糖尿病等)有關(guān)外，亦與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及血小板的聚集等病理生理過程有關(guān)[4]。膽紅素是血紅素氧化還原產(chǎn)物，是強效的內(nèi)源性自由基清除劑和抗氧化劑，具有很強的親脂性，能夠通過阻止脂質(zhì)過氧化及內(nèi)皮細胞增殖而達到防止血管狹窄及粥樣斑塊形成的作用，同時可抑制血小板活化而降低血栓形成風(fēng)險，已有研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦血管患者的血清膽紅素水平呈降低趨勢[5-10]。尿酸是嘌呤代謝的一種終產(chǎn)物，亦具有抗氧化作用，能夠清除機體大部分的自由基，可能有助于降低血管性認知功能障礙風(fēng)險的作用[11]。但另有研究指出提示尿酸升高可能與認知功能損害關(guān)系密切，可能是血管性癡呆發(fā)生的高危因素之一[12-16]。由此可見目前關(guān)于血清膽紅素水平與血管性癡呆之間的關(guān)系尚有待于進一步的研究，且對于血清尿酸水平與血管性癡呆之間的關(guān)系存在一定的爭議，亦有待于進一步的研究。為進一步研究與血管性癡呆的發(fā)生相關(guān)的因素，本研究擬分析血管性癡呆患者血清尿酸及膽紅素水平與認知功能損傷程度之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2015-01—2018-12在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的血管性癡呆患者197例，其中男92例，女105例，年齡(71.5±8.4)歲，體重指數(shù)(23.2±1.3)kg/m2，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的血管性癡呆標(biāo)準(zhǔn)[17]；(2)符合SHIINO等[18]關(guān)于血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)頭顱MRI顯示廣泛的腦深部及腦室旁白質(zhì)脫髓鞘，深部腔隙灶，彌散融合病灶，或深部白質(zhì)多發(fā)性腔隙灶并中度白質(zhì)病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有腦部外傷、腫瘤、出血史，及神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者；(2)中毒、感染、免疫等其他因素導(dǎo)致的非血管性腦白質(zhì)病變，及多發(fā)性硬化者；(3)各種因素所導(dǎo)致的肝功能損害者，以及服用過影響膽紅素或尿酸代謝的藥物者；(4)不能正常完成神經(jīng)心理量表評估者，及不能接受MRI檢查者。同時，選取在體檢中心進行健康體檢頭顱MRI檢查健康的95例老年人作為對照組，其中男46例，女49例，年齡(70.9±8.9)歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1．2方法

1．2．1 基本資料收集：利用統(tǒng)一設(shè)計的調(diào)查表收集調(diào)查對象基本情況及病史資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、慢性病史、煙酒嗜好等。2組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病、等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，血管性癡呆組患者受教育年限短于對照組，高血壓患病率及吸煙比例均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

1．2．2 實驗室檢測：分別于入院次日抽取所有患者晨起空腹靜脈血6 mL，利用日本日立公司7180型全自動生化儀對總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素、尿酸、肌酐，以及血脂指標(biāo)進行檢測。并于對照組研究者簽署知情同意書次日抽取晨起空腹靜脈血送檢。2組患者血清肌酐、尿素氮、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1．3神經(jīng)心理功能測驗所有研究對象均利用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、劍橋老年認知量表中文版(CAMCOG-C)、畫鐘試驗(CDT)[19]、日常生活能力量表(ADL)和臨床癡呆量表(CDR)對患者認知和生活能力進行評估。

2 結(jié)果

2．12組患者神經(jīng)心理測驗評分情況采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、劍橋老年認知量表中文版(CAMCOG-C)、畫鐘試驗(CDT)、日常生活能力量表(ADL)和臨床癡呆量表(CDR)對患者認知和生活能力進行評估。結(jié)果表明血管性癡呆組患者MMSE評分、CAMCOG-C評分和CDT評分均低于對照組，而ADL和CDR評分均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者一般情況比較

指標(biāo)血管性癡呆組(n=197)對照組(n=95)t值P值MMSE16.9±4.829.20±1.523.126<0.001CAMCOGC63.5±11.494.60±7.924.722<0.001CDT3.9±2.38.20±2.613.063<0.001ADL39.3±11.813.60±4.922.458<0.001CDR2.2±0.50.04±0.0640.999<0.001

2．22組患者血清尿酸和膽紅素水平情況結(jié)果表明血管性癡呆組患者血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平均低于對照組，而尿酸水平高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2．3血清尿酸和總膽紅素水平與認知功能評分相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析顯示，血清尿酸水平與MMSE評分、CAMCOG-C評分和CDT評分均呈負相關(guān)(r=-0.217，-0.196和-0.264，均P<0.05)，而與ADL評分呈正相關(guān)(r=0.302，P<0.05)；總膽紅素水平與CAMCOG-C評分和CDT評分均呈負相關(guān)(r=0.167和0.205，均P<0.05)，與ADL評分呈正相關(guān)(r=-0.215，P<0.05)。

2．4多變量與患者認知的相關(guān)性分析將MMSE評分作為因變量，年齡、性別、教育年限、體重指數(shù)、糖尿病、肌酐、尿素氮、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，以及尿酸和膽紅素水平作為自變量進行Logistic 回歸分析顯示，MMSE評分與患者教育年限、高血壓史及尿酸水平相關(guān)(P<0.05)。見表4。

指標(biāo)血管性癡呆組(n=197)對照組(n=95)t值P值總膽紅素9.82±3.9712.53±4.285.763<0.001直接膽紅素2.68±1.143.67±1.465.450<0.001間接膽紅素7.04±1.088.72±3.847.545<0.001尿酸368.62±78.57297.71±68.346.020<0.001

表4 血管性癡呆患者危險因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

血管性癡呆是最為常見的癡呆亞型，可導(dǎo)致以執(zhí)行功能為主的、注意、記憶等多方面的血管性認知功能損傷，嚴重影響患者及家屬生活質(zhì)量[20]。目前，血管性癡呆的具體發(fā)病機制尚不明確，有研究指出[21]，在帕金森病、老年性癡呆和血管性癡呆認知損傷發(fā)生過程中，氧化應(yīng)激機制發(fā)揮了重要作用。尿酸和膽紅素都是體內(nèi)重要的內(nèi)源性抗氧化劑，在自由基清除過程中發(fā)揮重要作用[22]，本研究對血管性癡呆患者血清尿酸和膽紅素水平變化在認知損傷中的意義進行了探討。

本研究顯示，血管性癡呆組患者血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平均低于對照組(P<0.05)，Pearson相關(guān)分析顯示，總膽紅素水平與CAMCOG-C評分和CDT評分均呈正相關(guān)(r=0.167和0.205，均P<0.05)，與ADL評分呈負相關(guān)(r=-0.215，P<0.05)，說明血管性癡呆患者血清膽紅素水平出現(xiàn)了下降，并且與患者認知功能損傷程度呈正相關(guān)，與患者日常生活能力呈負相關(guān)，即血清膽紅素水平越低，患者認知功能損傷越嚴重，日常生活能力越差，但在進行相關(guān)因素校正后的Logistic回歸分析并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，我們推測，在血管性癡呆發(fā)病過程中可能產(chǎn)生了大量的氧自由基，而膽紅素作為一種內(nèi)源性自由基清除劑和抗氧化劑，被大量的消耗，從而使膽紅素水平降低，且降低程度與患者病情呈正相關(guān)。有研究指出[23]，隨著老年癡呆患者認知功能損傷加重，其血清尿酸水平亦下降明顯。亦有研究指出[24]，高尿酸水平的老年人其發(fā)生認知損傷的風(fēng)險顯著下降。尿酸作為一種抗氧化劑，可能與認知功能密切相關(guān)，本研究顯示，血管性癡呆組患者尿酸水平高于對照組(P<0.05)，Pearson相關(guān)分析顯示，血清尿酸水平與MMSE評分、CAMCOG-C評分和CDT評分均呈負相關(guān)(r=-0.217、-0.196和-0.264，均P<0.05)，而與ADL評分呈正相關(guān)(r=0.302，P<0.05)，說明血管性癡呆患者出現(xiàn)了血清尿酸水平升高，并且與患者認知功能損傷程度呈正相關(guān)，與患者日常生活能力呈負相關(guān)，即血清膽紅素水平越高，患者認知功能損傷越嚴重，日常生活能力越差，多元線性相關(guān)性分析亦顯示，MMSE評分與尿酸水平相關(guān)(P<0.05)，提示在血管性癡呆患者認知功能損傷過程中尿酸發(fā)揮了重要作用，雖然尿酸具有抗氧化作用，但其增高與SIVD認知損傷相關(guān)，產(chǎn)生了負性作用，推測原因：(1)尿酸作為嘌呤代謝終產(chǎn)物，其產(chǎn)生過程中超氧化物陰離子等毒性助氧化劑亦會產(chǎn)生，從而對組織產(chǎn)生損傷[25]；(2)尿酸與NO呈負相關(guān)，當(dāng)尿酸升高時，NO相應(yīng)減少，從而會損傷血管舒張功能，從而引起腦血管收縮，導(dǎo)致腦組織缺血；(3)尿酸本身具有一定的神經(jīng)毒性，同時，水溶性尿酸易結(jié)晶沉積在血管壁引發(fā)血管損傷，可加速血管粥樣硬化斑塊形成[26]。因此，在血管性癡呆病情進展過程中，尿酸發(fā)揮了負性作用，而不同于老年癡呆中[23]的保護作用，通過多種機制導(dǎo)致腦血管損傷而引起血管性病變，最后引起患者認知功能損傷。

血管性癡呆患者出現(xiàn)了血清尿酸水平升高和總膽紅素水平降低，并且血清尿酸水平與患者認知功能損傷程度呈正相關(guān)，而與日常患者生活能力呈負相關(guān)，總膽紅素水平與患者認知功能損傷程度呈負相關(guān)，而與日常患者生活能力呈正相關(guān)，對于SIVD患者應(yīng)密切關(guān)注血清尿酸和總膽紅素的變化，對患者病情進行綜合評估，同時，也為SIVD的治療提供了新的方向。