漢族人拉莫三嗪相關過敏反應與HLA-B*1502的相關性

張存玲 朱太卿 張莉峰 鄭 蕾

鄭州人民醫院神經內科，河南 鄭州 450003

癲癇是神經內科常見疾病，發病率4‰～7‰[1]，治療方法包括藥物治療、手術治療等，其中藥物治療仍是主要方法，芳香族化合物包括卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平等是常用的抗癲癇藥物，過敏反應也是這些藥物常見的嚴重不良反應。許多研究證據表明卡馬西平相關的過敏反應與HLA-B*1502有關，尤其是與亞裔人群具有相關性[2]，并在卡馬西平的說明書里明確指出亞裔人群在使用前需進行HLA-B*1502的檢測，陽性者慎用。拉莫三嗪是妊娠期女性首選的抗癲癇藥物，拉莫三嗪與丙戊酸聯合為首選的聯合用藥方案，用于許多難治性癲癇的治療[3]，因此臨床應用廣泛，但嚴重的過敏反應讓許多醫生及患者對其心生畏懼。既然同為芳香族化合物，HLA-B*1502是否也與拉莫三嗪引起的過敏反應有關，目前研究結果不一致[4-5]。本研究探討HLA-B*1502是否與漢族人拉莫三嗪的相關過敏反應有關。

1 對象及方法

1．1研究對象收集2015-01—2018-12在鄭州人民醫院門診及住院癲癇患者中服用拉莫三嗪者，根據服用拉莫三嗪后的反應將其分別納入實驗組和對照組1，同時期服用其他非芳香族抗癲癇藥物出現過敏反應者為對照組2。實驗組納入標準：(1)診斷為癲癇(診斷標準依據2014年國際抗癲癇聯盟制定的癲癇實用性定義)，且服用拉莫三嗪單藥治療；(2)服用拉莫三嗪12周內出現過敏反應，過敏反應類型由皮膚科醫師進行診斷；(3)過敏反應排除由其他原因引起；(4)漢族人。對照組1納入標準：(1)診斷為癲癇(診斷標準依據2014年國際抗癲癇聯盟制定的癲癇實用性定義)，且服用拉莫三嗪單藥治療；(2)服用拉莫三嗪12周后未出現過敏反應；(3)漢族人。對照組2入組標準：(1)未服用拉莫三嗪及其他芳香族抗癲癇藥物；(2)出現過敏反應；(3)漢族人。所有入組人員簽署知情同意書。研究方案被鄭州人民醫院倫理委員會批準。

1．2研究方法采集實驗組及對照組1、對照組2人員外周靜脈血測定HLA-B*1502基因型，由鄭州人民醫院院士工作站采用序列特異性引物-聚合酶鏈式反應技術進行基因測定。

2 結果

共收集服用拉莫三嗪的癲癇患者150例，12周后出現過敏反應者43例入實驗組，其中41例(95.35%)表現為輕型斑丘疹，給予停藥及抗過敏藥物治療后皮疹消退，2例出現SJS，經治療后好轉；未出現過敏者107例，入對照組1，因服用其他藥物出現過敏反應者30例為對照組2，對照組2均表現為輕型斑丘疹。實驗組及對照組1、對照組2基本資料見表1。

實驗組與對照組1及對照組2在年齡及性別構成上無顯著差異，對照組1及對照組2在年齡及性別組成上差異無統計學意義(P>0.05)。

實驗組43例拉莫三嗪引起過敏的患者中HLA-B*1502的陽性率為41.86%，對照組1為14.02%，對照組2為13.33%。將實驗組與對照組1、對照組2，對照組1與對照組2的HLA-B*1502陽性率分別進行比較，從表2可以看出，實驗組陽性率高于對照組1(χ2=13.86，P<0.05)及對照組2(χ2=6.83，P=0.009)，對照組1與對照組2差異無統計學意義(χ2=0.009，P=0.924)。另外，41例輕型斑丘疹中HLA-B*1502陽性為16例(39.02%)，而2例由拉莫三嗪所致SJS患者中，HLA-B*1502均為陽性(100%)。41例表現為斑丘疹組的HLA-B*1502陽性率與對照組1及對照組2比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 實驗組與對照組1、對照組2基本資料

表2 實驗組及對照組1、對照組2 HLA-B*1502結果 [n(%)]

注：*為實驗組與對照組1比較；^為實驗組與對照組2比較結果；#為對照組1與對照組2比較；&為41例輕型斑丘疹組與對照組1比較；$為輕型斑丘疹組與對照組2比較

3 討論

人類白細胞抗原基因是主要的免疫相關基因，研究發現，HLA基因具有種族特異性，與多種疾病有關[6]。皮膚過敏反應是拉莫三嗪常見的不良反應，包括輕微的斑丘疹、還有嚴重的SJS綜合征和TEN，SJS和TEN的發生率雖然很低，每年(0.4～6)/100萬人，但致死率非常高，達到5%～12.5%，甚至有報道稱TEN的致死率高達50%[7]。拉莫三嗪作為一個常用的抗癲癇藥物，過敏反應是其最常見的不良反應，也是醫生及患者在用藥時最擔心的一點，同時嚴重的過敏反應也限制了其在臨床上的廣泛應用，如果可以通過某些方法提前預測這種過敏反應的出現，從而避免嚴重過敏反應的發生，將會使許多癲癇患者獲益。

在大洋洲、東亞、中南亞人群中，HLA-B*1502被普遍檢測出[8]，有些地方報道的陽性率為1%～10%，甚至高于10%。本組150例病人中HLA-B*1502陽性率為15.33%，與王倩等[9]報道的17.74%接近，說明HLA-B*1502在亞裔人中陽性率很高，如果它確實與拉莫三嗪相關過敏反應相關，那么在用藥前對HLA-B*1502進行篩查就尤為必要。

近年來國內外學者對卡馬西平誘導的SJS和TEN與HLA-B*1502的相關性研究比較多[10-11]，而拉莫三嗪相關過敏反應與基因多態性的相關性研究很少，并且這些研究結果并不一致。SUN等[12]認為HLA-B*1502可能與芳香族抗癲癇藥引起的SJS有關。KAZEEM等[13-14]發現拉莫三嗪引起的SJS/TEN可能與HLA-B*1502有關，且不僅僅局限于亞裔人，方登富等[15]也發現HLA-B*1502與拉莫三嗪引起的SJS/TEN有關，ZENG等[16]對HLA-B*1502等位基因與拉莫三嗪誘導的史蒂文斯-約翰遜綜合征與中毒性表皮壞死松解癥在漢族人中的相關性進行了Meta分析認為漢族人中，攜帶有HLA-B*1502者服用拉莫三嗪出現皮膚過敏反應的概率是未攜帶者的4.98倍。本組2例拉莫三嗪相關的SJS均表現為HLA-B*1502陽性，也支持這些研究結果。而高陽等[17]卻認為HLA-B*1502與拉莫三嗪所致藥疹無關，PARK等[18]發現韓國人拉莫三嗪相關的SJS可能與HLA-B*4403有關，而MOON等[19]一項對于韓國人的研究卻發現韓國人拉莫三嗪引起的皮膚過敏反應可能與HLA-A*2402 /Cw*0102有關。SHIRZADI等[20]對挪威人群的研究也發現拉莫三嗪誘導的皮膚反應可能與HLA-A*2402有關。TONEKABONI等[21]對伊朗兒童抗癲癇藥物引起的皮膚反應與HLA-B*1502的相關性研究沒有發現兩者的相關性，SHI等[22]發現拉莫三嗪相關的過敏反應在白種人中與HLA-B*38強相關，與HLA-B*1502無明顯相關性，同樣關于卡馬西平與HLA-B*1502的相關性研究也發現白種人卡馬西平相關過敏反應與HLA-B*1502無關，而與HLA-A*3101有關[23]，可能與HLA的種族特異性有關。

本研究發現，服用拉莫三嗪的150例患者中，出現皮膚過敏反應43例，發生率28.67%，其中95.35%為輕型斑丘疹，2例(4.65%)為SJS，在拉莫三嗪引起過敏反應組HLA-B*1502的陽性率明顯高于服用拉莫三嗪未出現過敏反應組及服用其他藥物出現過敏反應組，其中2例表現為SJS的患者中，HLA-B*1502均為陽性，說明拉莫三嗪引起的過敏反應，尤其是SJS與HLA-B*1502具有相關性，與相關研究結論一致。同時發現HLA-B*1502 在輕型皮疹組的陽性率也高于對照組1及對照組2，說明拉莫三嗪相關的輕型斑丘疹與HLA-B*1502相關，但也有研究發現輕型皮疹與HLA-B*1502無明確相關性[24]。DENG等[25]研究拉莫三嗪相關的輕型斑丘疹與HLA-B*1502無關，而與HLA-A*2402有關。

本研究顯示，在漢族人中拉莫三嗪引起的過敏反應，包括輕型的皮膚斑丘疹和嚴重的SJS，可能與HLA-B*1502有關，鑒于過敏反應引起的嚴重后果，建議類似于卡馬西平，對亞裔人，尤其是漢族人，如果要服用拉莫三嗪，服用前進行HLA-B*1502檢測，如果為陽性，則慎用拉莫三嗪，可選擇其他非芳香族抗癲癇藥。

鑒于目前關于拉莫三嗪引起的過敏反應是否與HLA-B*1502相關，國內外研究尚無定論，本次研究納入的病例數較少，關于拉莫三嗪相關的輕型皮疹及SJS與HLA-B*1502是否具有相關性，還需要更大樣本量數據研究以期望得到更準確的結果。