264例兒童使用抗腫瘤藥的不良反應分析

張 淼，邢亞兵，馬姝麗

(鄭州大學附屬兒童醫院/河南省兒童醫院/鄭州兒童醫院藥學部，鄭州 450018)

兒童腫瘤作為一個全球性的公共衛生問題，已經成為僅次于兒童意外死亡的第二大兒童死亡原因[1]。根據國家癌癥中心數據，2000～2010年我國兒童腫瘤發病率為8.71/10萬人，死亡率為3.63/10萬人[2]。近年來隨著抗腫瘤藥的發展，兒童腫瘤治療也取得了顯著成就。根據2017年美國統計數據，14歲以下患兒5年生存率為83.0%，其中淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病患兒5年生存率超過90.0%[3]。但是兒童作為一個特殊群體，肝腎功能尚未發育完全，容易因抗腫瘤藥蓄積而出現較多毒副作用，如造血功能抑制、胃腸道反應、神經毒性等[4-5]。筆者對某兒童醫院2015～2019年收集的264例抗腫瘤藥不良反應(adverse drug reaction，ADR)進行統計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

回顧分析某兒童醫院不良反應監測中心2015年1月～2019年12月收集的264例抗腫瘤藥不良反應，并對患兒的一般狀況、藥品名稱、給藥途徑、累及系統、發生時間、因果關系、對疾病影響、ADR類型等進行分析。

1.2 判斷標準

根據國家藥品監督管理局制定的ADR判定標準判斷[6]。判定標準：① 用藥與ADR的出現有無合理的時間關系。② 反應是否符合該藥已知的ADR類型。③ 停藥或減量后，反應是否消失或減輕。④ 再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應/事件。⑤ 反應/事件是否可用所用藥物的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。符合①～⑤選項，則關聯性評價為“肯定”；符合①、②、③、⑤，評價為“很可能”；符合①～③，評價為“可能”。其中肯定、很可能、可能即為ADR。

嚴重ADR判定標準[7]：① 導致死亡，危及生命(呼吸困難、昏迷、休克等)。② 致癌、致畸、致出生缺陷。③ 導致住院或住院時間延長。④ 其他重要醫學事件等。

新的ADR判定標準：① 該廠家產品說明書中未載明的ADR。② 說明書中已有描述，但發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的ADR。

2 結果

2.1 性別和年齡分布

264例ADRs中，男童139例，女童125例，男童比例略高于女童。患兒最小年齡5個月，最大年齡16歲，平均年齡為(5.46±2.92)歲，0～4歲患兒ADR占比最高(56.44%)，其次為5～9歲患兒(31.44%)。詳見表1。

表1 患兒ADR的性別與年齡分布

2.2 涉及藥品名稱

264例ADRs中，發生ADR前3位的藥物分別為阿糖胞苷42例(15.91%)，甲氨蝶呤34例(12.88%)，環磷酰胺28例(10.61%)。詳見表2。

表2 引起ADR的抗腫瘤藥品分布

2.3 給藥途徑

264例ADRs中，靜脈滴注(泵內滴注)給藥216例(81.82%)，肌內注射給藥37例(14.02%)，口服給藥10例(3.79%)，皮下注射給藥1例(0.38%)。

2.4 ADR累及系統損害

264例ADRs中，累及系統損害前3位分別為：血液系統96例(36.36%)，臨床表現為骨髓抑制、粒細胞缺乏、血漿纖維蛋白原減少、白細胞減少等；消化系統49例(18.56%)，臨床表現為嘔吐、腹痛、肝酶升高等；皮膚及其附件35例(13.26%)，臨床表現為皮疹、瘙癢、局部組織紅腫等。詳見表3。

表3 ADR累及系統損害和臨床表現

2.5 ADR發生時間

264例ADRs中，在用藥3天內發生119例(45.08%)，其中用藥過程中發生69例(26.14%)；用藥3～5天發生47例(17.80%)；用藥5～7天發生43例(16.29%)；用藥7～14天發生48例(13.18%)；用藥大于14天發生7例(2.65%)。詳見表4。

表4 患兒出現ADR的時間分布

2.6 ADR因果關系評價

264例ADRs中，判定為“肯定”有關的8例(2.33%)，“很可能”有關的174例(65.91%)，“可能”有關的82例(31.06%)。

2.7 對患兒疾病的影響

264例ADRs中，因ADR引起住院延長者85例(32.20%)，無明顯變化者131例(49.62%)，無法評判者48例(18.18%)。

2.8 發生嚴重及新的ADR

264例ADRs中，一般ADR 136例(51.52%)，無新的ADR；嚴重ADR 128例(48.48%)，其中新的ADR 2例(0.76%)。

3 討論

本研究報道的ADRs中，在性別構成方面，男童比例高于女童，原因可能是男童和女童對抗腫瘤藥的敏感程度不同所致[8-9]。但是，本文報道案例較少，不能全面反映ADR分布的性別差異，仍需進一步研究。在年齡方面，0～4歲患兒發生ADR較多，占56.44%。原因可能是：① 0～4歲患兒發病率較高[10]，患兒基數大。② 患兒肝腎功能發育尚未完善，藥物代謝和排泄速度較慢，藥物容易蓄積[9]。因此，應該根據患兒年齡、體重、肝腎功能狀況等因素個體化用藥，以減少患兒的ADR發生率。

264例ADR報告中，阿糖胞苷ADR占比最高，其次分別為甲氨蝶呤和環磷酰胺。阿糖胞苷是細胞增殖期的抗代謝藥物，可抑制細胞DNA合成，干擾細胞增殖，臨床主要用于治療急性白血病，其中對急性粒細胞白血病療效最好，ADR主要為骨髓抑制[11]。甲氨蝶呤屬于抗葉酸類抗腫瘤藥，通過抑制二氫葉酸還原酶阻礙腫瘤生長，臨床上主要用于治療急性白血病、頭頸部腫瘤、骨腫瘤等，ADR主要為胃腸道反應和骨髓抑制[12]。由于白血病在兒童腫瘤中占比最高，阿糖胞苷和甲氨蝶呤使用較多，故骨髓抑制和胃腸道ADR較多。因此，在應用阿糖胞苷和甲氨蝶呤期間，應注意監測造血功能，以防出現嚴重ADR。

給藥途徑方面，264例ADRs中靜脈給藥和肌內注射占253例，與文獻中報道[13]的絕大多數ADR由注射給藥引起相符，這是抗腫瘤藥本身劑型決定的。所有ADRs中，給藥途徑合理的有263例(99.62%)，不合理的1例為培門冬酶注射液皮下注射給藥(該案例屬于ADE)，培門冬酶說明書明確指出需肌內注射或靜脈滴注給藥。張娟莉等[14]報道，培門冬酶ADR主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、凝血酶原時間延長和凝血因子Ⅰ異常等。培門冬酶皮下給藥后，患兒全身皮膚黏膜出現紅色皮疹，該ADE是否與皮下注射用藥相關，仍需進一步探究。

抗腫瘤藥引起的ADR可累及多個器官或系統，本文報道前3位ADR分別為造血功能抑制、消化道反應和皮膚變態反應，而其他文獻報道[13,15]中消化系統反應較為多見。造成這一現象的原因一方面是現有報道多為成人用藥狀況，不能真實反映兒童用藥特征；另一方面是由于造血功能抑制多為遲發性ADR，本院患兒住院時間較長，出現血液功能異常能及時發現。本文報道的ADR發生在用藥3天內和5～14天占比較高，可能原因是消化系統和皮膚系統ADR通常在用藥早期內發生，而骨髓有代償能力發生ADR較晚[13]。因此患兒用藥期間，尤其在用藥早期和用藥1～2周，應注意監測患兒的各項生化指標變化，以減少不良反應對器官的損害。

264例ADRs中，引起的造血功能抑制、消化系統損害、神經系統損害等嚴重ADR較多，導致約1/3的患兒住院時間延長。造血功能抑制是使用抗腫瘤藥最嚴重的ADR[16]，本文報道中主要表現在骨髓抑制、粒細胞缺乏、血漿纖維蛋白原減少、白細胞減少等。雖然該類型ADR嚴重，但是該院預防措施比較完善，未造成患兒病情惡化或死亡。

4 不足及總結

筆者對某兒童醫院近5年來使用抗腫瘤藥出現的ADR進行了歸納分析，匯總了常用抗腫瘤藥的ADR數據，以期為醫護用藥提供參考。但是，本文收集到的案例較少，不能全面反映兒童應用腫瘤藥物的狀況。該院所有ADR均為自愿上報，上報人員通常為一線醫護人員，他們工作繁重瑣碎，漏報、錯報、信息不全時有發生[17]。此外，兒童由于肝腎功能尚未發育完全，較成年人更容易發生ADR，應該嚴格按照說明書推薦劑量和給藥途徑合理用藥。對于超說明書用藥，應有循證依據。同時，應做好患兒家長和護理人員的宣教工作[18]，讓他們在用藥前充分認識到相關藥品ADR，做到及時發現、及時處理。