右美托咪定在降低老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后認知功能障礙發生率中的作用

劉定國，任瑩瑩，錢曉嵐

(河南省直第三人民醫院麻醉科，鄭州 450000)

術后認知功能障礙指術前無認知功能異常的患者在麻醉術后出現精神錯亂、焦慮、人格改變、記憶受損及認知能力異常。術后認知功能障礙可持續至術后數周或數月，部分患者甚至長期存在，對患者的學習記憶、社會活動均造成嚴重的影響，給患者家庭造成沉重的負擔[1-3]。術后認知功能障礙的發生與年齡、術前認知狀況、手術種類、術中出血量、麻醉藥物等多方面因素有關，其中以麻醉藥物及年齡影響較為顯著，特別是老齡患者經歷吸入麻醉后術后認知功能障礙的發生率明顯上升。七氟烷吸入麻醉為臨床上老年食管癌患者手術常用的麻醉方法，但多需聯合其他藥物以保證麻醉過程的平穩高效[4]。右美托咪定可產生穩定的鎮靜及覺醒作用，降低腦卒中代謝水平而減少耗氧量。有研究發現，右美托咪定還具有抗炎及神經保護作用，對于老年患者預防術后認知功能障礙具有重要意義[5-6]。目前對于右美托咪定在降低老年患者七氟烷吸入麻醉后認知功能障礙發生率方面的研究雖有相關報道，但多以臨床觀察為主，選擇指標多以蒙特利爾認知功能評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[7]等觀測指標為主，對于反映作用機制的實驗室指標方面的研究較少。因此，本研究旨在通過分析右美托咪定對老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后的腦氧代謝指標、血清神經功能指標及白介素、基質金屬蛋白酶等指標的影響，探討其作用機制，以期為該方法的臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月～2019年1月在我院行擇期胸腔鏡下食管癌根治術的103例患者進行回顧性分析。納入標準：① 符合《NCCN2013食管癌臨床實踐指南》[7]中的相關診斷，并經病理學確診為食管癌。② 美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級。③ 術前MoCA得分在26分及以上，神志清醒，智力正常，與醫護人員交流無障礙。④ 具有胸腔鏡手術相關指征，經臨床評估可進行胸腔鏡下食管癌根治術。排除標準：① 心、肺、肝、腎等重要臟器嚴重疾病患者。② 酒精或藥物濫用者。③ 術前服用過精神活性物質者。④ 對治療藥物過敏者。根據患者接受麻醉方式的不同將其分為兩組，對照組(n=52)采用七氟烷吸入麻醉，研究組(n=51)采用右美托咪定聯合七氟烷吸入麻醉。對照組：男性32例，女性20例；年齡60～73歲，平均(65.29±4.18)歲；BMI指數20～28 kg/m2，平均BMI(24.07±2.05) kg/m2；ASA Ⅱ級23例，Ⅲ級29例。研究組：男性29例，女性22例；年齡60～75歲，平均(66.09±4.27)歲；BMI指數20～29 kg/m2，平均BMI(24.11±2.19) kg/m2；ASA Ⅱ級25例，Ⅲ級26例。兩組患者性別、年齡、BMI指數、ASA分級等一般資料均無統計學差異(P>0.05)。

1.2 方法

兩組術前均未行麻醉術前給藥，入室后連續監測腦電雙頻譜指數、血壓、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳濃度等，開放靜脈通路，以6～10 ml/(kg·h)速度輸注乳酸鈉林格注射液。以咪達唑侖0.05 mg/kg、順阿曲庫銨0.15 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.15～0.3 mg/kg順序給藥進行麻醉誘導，同時給予面罩吸氧，待患者睫毛反射、肌肉松弛，腦電意識深度監測系統(Narcotrend，NT)監測數值為37～46后進行氣管內插管，并連接麻醉呼吸機。呼吸參數：氧流量2 L/min，潮氣量6～10 ml/kg，呼吸頻率11～13次/min，將呼氣末二氧化碳濃度控制在35～45 mmHg，麻醉誘導期注入羥乙基淀粉5 ml/kg。研究組術中靜脈泵入瑞芬太尼0.05～0.3 μg/(kg·min)，丙泊酚2～6 mg/(kg·h)，吸入七氟烷1%～2%維持麻醉，同時注入右美托咪定0.5 μg/(kg·h)，并視患者情況間斷增加順阿曲庫銨維持肌松弛，并將SpO2維持在98%以上。手術結束前30 min停止泵入右美托咪定，停止追加咪達唑侖、舒芬太尼、順阿曲庫銨，縫合時停止吸入七氟烷及泵入瑞芬太尼，待手術停止后停止泵入丙泊酚。同時連接靜脈鎮痛泵，以地佐辛0.3 mg/kg及芬太尼6 μg/kg平衡液稀釋至100 ml，以患者自控模式，每次0.5 ml/h持續給藥15 min，手控排醚并將O2流量調整至6 L/min以上。對照組右美托咪定以氯化鈉注射液進行替換，其余操作同研究組。術中根據患者情況給予血管活血藥物以維持血流動力學參數穩定。

1.3 評價指標

對比兩組患者認知功能障礙發生率、腦氧代謝指標、血清神經功能指標及白介素、基質金屬蛋白酶。① 認知功能障礙評價標準：術后7天后對患者進行MoCA評分，與術前對比下降2分及以上者，則認為有術后認知功能障礙。② 腦氧代謝指標：術中抽取患者橈動脈及頸內靜脈血5 ml，采用美國貝克曼公司生產的GEM3000血氣分析儀對頸內靜脈球血氧含量(venous oxygen content，CjvO2)、頸靜脈血氧飽和度(jugular bulb oxygen saturation，SjvO2)、腦氧攝取率(cerebral oxygen extraction rate，CERO2)進行檢測。③ 血清神經功能指標及白介素、基質金屬蛋白酶：在術前及手術后12 h抽取患者外周靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附試驗對患者血清神經功能指標：血髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)及血清神經膠質細胞原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)；白介素-1β(interleulin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleulin-6，IL-6)、基質金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3，MMP-3)、基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)進行檢測。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 術后1周認知功能障礙發生情況

研究組患者術后1周有3例(5.89%)出現認知功能障礙，低于對照組的10例(19.23%)，兩組對比具有統計學差異(P<0.05)。結果見表1。

表1 兩組患者術后1周認知功能障礙發生情況對比 n(%)

2.2 腦氧代謝指標

研究組患者CjvO2、SjvO2及CERO2水平均高于對照組(P<0.05)。結果見表2。

組別CjvO2(ml/L)SjvO2(%)CERO2(%)對照組(n=52)90.42±4.9365.82±4.0931.28±4.09研究組(n=51)97.05±4.2874.18±5.1139.03±4.25t值-7.282-9.176-9.431P值0.0000.0000.000

2.3 血清神經功能指標

術前兩組患者MBP、NSE、GFAP對比均無統計學差異(P>0.05)。術后研究組患者MBP、NSE均低于對照組，GFAP高于對照組(P<0.05)。結果見表3。

組別MBP(μg/ml)術前術后NSE(ng/ml)術前術后GFAP(ng/L)術前術后對照組(n=52)15.28±3.029.53±2.7721.38±5.3318.09±4.261.33±0.421.93±0.52研究組(n=51)14.93±3.116.41±2.3921.19±5.3014.42±4.031.29±0.352.51±0.61t值0.5796.1150.1814.4900.525-5.188P值0.5640.0000.8560.0000.6010.000

2.4 白介素及基質金屬蛋白酶

術前兩組患者IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9對比無統計學差異(P>0.05)。術后研究組IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9水平均低于對照組(P<0.05)。結果見表4。

組別IL-1β(pg/ml)術前術后IL-6(pg/ml)術前術后MMP-3(ng/ml)術前術后MMP-9(ng/ml)術前術后對照組(n=52)1.53±0.362.54±0.6912.67±3.2518.91±4.4811.69±2.8619.02±5.1264.95±12.0875.48±15.17研究組(n=51)1.55±0.311.81±0.4712.71±3.4016.72±4.2912.05±3.1115.29±3.3965.18±13.4268.93±17.14t值-0.3026.263-0.0612.534-0.6124.367-0.0912.052P值0.7630.0000.9510.0130.5420.0000.9270.043

3 討論及總結

食管癌為臨床上常見的消化道惡性腫瘤，各國食管癌的發病率及死亡率具有較大差異。我國為全球食管癌高發區之一，相關調查數據顯示每年國內約有15萬人因食管癌而喪命，該病主要發生于中老年人[8-10]。近年來，隨著微創技術的不斷發展，胸腔鏡下食管癌根治術已逐漸成為食管癌治療的首選方法。雖然該術式創傷小，患者術后康復快，但因術中需采取靜脈-吸入復合麻醉的方式，麻醉藥物可抑制中樞膽堿能神經系統，抑制乙酰膽堿的合成及釋放而引起術后認知功能障礙的發生；胸腔鏡手術過程中需采用CO2人工氣胸而引起胸腔壓力上升，繼而增加腦組織靜脈回流阻力。同時，CO2在體內蓄積還可引起腦血管擴張而致腦充血、腦損傷。七氟烷等麻醉藥物的使用改變腦血流動力學指標，引起腦卒中灌注不足及腦細胞氧合功能下降而誘發認知功能障礙[11-13]。

七氟烷為新型鹵素類吸入麻醉藥，與其他氟化吸入麻醉劑相比血氣分配系數較低，具有麻醉誘導快、術后蘇醒迅速且麻醉深度易控制等優勢，常用于老年患者吸入麻醉[14]。但該藥常引起血流動力學波動，因此臨床上多需要聯合其他藥物以控制血流動力學。本研究結果顯示：研究組患者術后1周認知功能障礙發生率為5.89%，低于對照組的19.23%(P<0.05)，與相關研究結果一致[15]。研究證實吸入麻醉藥可增加術后認知功能障礙的發生，可能與七氟烷等吸入麻醉藥可引起神經細胞凋亡并增加β-淀粉樣蛋白(amylo β-protein，Aβ)堆積有關。右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺受體激動劑，可通過激活藍斑核及脊髓α2腎上腺能受體而達到鎮靜、鎮痛、抗焦慮的作用。有研究證實，右美托咪定可通過降低Aβ而降低術后認知功能障礙的發生率[16]。

CjvO2、SjvO2及CERO2為臨床上常用的腦氧代謝指標，其水平含量變化與腦缺氧狀況密切相關，七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚等麻醉藥物可引起患者腦氧代謝率下降，降低腦組織灌注量及腦細胞氧合功能而誘發認知功能障礙[17]。本研究結果顯示：研究組患者CjvO2、SjvO2及CERO2水平均高于對照組(P<0.05)，提示右美托咪定可通過改善患者腦氧代謝，優化腦氧的供需平衡而減輕氧化損傷，達到腦保護作用。同時，右美托咪定可直接與腦血管α2腎上腺素能受體結合而抑制中樞交感神經沖動，降低交感神經張力，增強迷走神經沖動而引起血管舒張，體循環下降而降低腦灌注壓，降低腦血流量及腦代謝率。另外，右美托咪定還可抑制去甲腎上腺素釋放及降低血清兒茶酚胺水平而改善老年患者術中血流動力學，進一步降低腦氧代謝水平[18]。

MBP由少突膠質細胞合成，具有維持髓鞘結構及功能完整性的作用，為中樞神經損傷指標之一。NSE在健康人體中主要存在于神經元細胞內，當神經元受損時其可被釋放入血因而可有效反映神經元受損情況。GFAP主要在星形膠質細胞中表達，為星形膠質細胞特異性標志，其表達量常作為腦損傷后膠質細胞活性的標志。上述指標均可有效反映腦組織損傷嚴重程度，且研究顯示上述指標與術后神經功能障礙的發生均密切相關，故選為評價指標。本研究結果顯示：術前兩組患者MBP、NSE、GFAP對比均無統計學差異(P>0.05)，術后研究組患者MBP、NSE均低于對照組，GFAP高于對照組(P<0.05)，提示右美托咪定對降低老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后認知功能障礙發生率的作用可能與其神經系統保護功能有關。分析原因：右美托咪定可激活中樞神經系統α腎上腺能受體，抑制電壓門控鈣離子通道而抑制受損的中樞神經系統中谷氨酸的釋放，達到抑制腦興奮神經遞質釋放而發揮神經保護作用。另外，右美托咪定還可作用于膠質細胞上的α2受體，促進細胞源性神經營養因子、表皮生長因子的釋放，從而減少神經元的死亡[19]。

研究證實，術后認知功能障礙的發生與炎性應激關系密切，IL-6為多功能細胞炎癥因子的一種，雖不直接對血管內皮造成損傷，但其可通過放大炎癥介質而增加細胞毒性損害。IL-1α和IL-1β可與免疫球蛋白受體結合而刺激集落刺激因子、血小板生長因子等細胞因子的釋放，對損傷神經組織修復中起作用。MMP-3、MMP-9在神經系統受損時分泌水平明顯上升。本研究發現：術前兩組患者IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9對比無統計學差異(P>0.05)，術后研究組患者IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9水平均低于對照組(P<0.05)。這可能是因為右美托咪定可作用于延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路，激動α2腎上腺素能受體而提高患者非特異性免疫活性；同時還可通過抑制機體交感神經系統活動，增強機體相關副交感活性而增強中樞抗炎作用[20]。

綜上，右美托咪定可降低老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后認知功能障礙發生率，其作用機制可能與改善腦氧代謝、神經功能，緩解炎癥反應及降低基質金屬蛋白酶水平有關。