沙庫巴曲纈沙坦鈉對植入心臟起搏器合并心力衰竭患者血漿B型鈉尿肽前體及炎性因子的影響研究

畢朝暉

[摘要]目的觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉對植人心臟起搏器合并心力衰竭患者血漿B型鈉尿肽前體（pro-BNP）及炎性因子[C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白細胞介素-10（L-10）]的影響。方法36例既往植人心臟起搏器合并心力衰竭患者，隨機分為治療組和對照組，每組18例。治療組采用沙庫巴曲纈沙坦鈉進行治療，對照組采用貝那普利進行治療。比較兩組患者不良反應發生情況及治療前后血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-x、IL-10水平。結果治療前，兩組血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組IL-10水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平均低于治療前，且治療組血漿pro-BNP（413±99.89）pg/L、CRP（7.04±1.22）mg/L、IL-6（14.66±3.44）ng/L、TNF-a（13.51±2.56）ng/L均低于對照組的（576±134.5）pg/L、（8.89±2.13）mg/L、（18.99±5.67）ng/L.（16.66±5.23）ng/L，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，兩組IL-10水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組各發生1例高血鉀癥，暫停3d藥物加用呋塞米（商品名：速尿）緩解;未見血管性水腫情況，肝腎功能未見惡化。結論沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效降低植人心臟起搏器合并心力衰竭患者血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平，緩解臨床癥狀，改善預后。

[關鍵詞]沙庫巴曲纈沙坦鈉;貝那普利;心臟起搏器;心力衰竭;血漿B型鈉尿肽前體;炎性因子

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.05.049

慢性心力衰竭可通過激活神經內分泌系統，免疫系統的激活和炎性因子的釋放、活化，在促進心力衰竭的發生、發展，血漿內pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a，抗炎細胞因子IL-10等炎性因子及介質可通過影響心肌的收縮性、誘導心.肌心胞的肥大，促進心肌細胞的凋亡、間質纖維化導致心臟結構、參與心力衰竭的發生于發展過程[1]。針對植人心臟起搏器的患者，可降低心臟每搏輸出量，增加二尖瓣、三尖瓣的返流或加重心力衰竭的發生[2]，特別是針對合并心力衰竭的患者，目前多種藥物療效較差，前期針對此類患者研究發現，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACED）可以改善心功能，隨著沙庫巴曲纈沙坦鈉作為新型改善心力衰竭藥物應用于臨床，PARADIGM-HFII臨床試驗中證據表明，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）與腦啡肽酶抑制劑（neprilysin inhibitor，sacubitri）聯合使用可以大幅減少心血管并發癥的發生。因心力衰竭住院的幾率減少了20%。目前沙庫巴曲纈沙坦鈉與炎性因子相關研究尚少，本研究旨在通過該藥物與炎性因子的關系，同時探討沙庫巴曲纈沙坦鈉在心力衰竭的治療中的有效性。現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2018年3月～2019年7月在本院心血管內科住院的36例植入心臟起搏器合并心力衰竭患者，所有患者均為冠心病患者，其中男20例，女16例;年齡61～78歲，平均年齡（67.0+5.2）歲;平均左心室射血分數（LVEF）（38.0±6.4）%;平均左心室舒張末容積（LVEDV）（57±8）ml。所有患者其診斷符合美國心臟病協會充血性心力衰竭（CHF）的診斷標準;美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級：NYHAII級24例，NYHAIV級12例。將患者隨機分為治療組和對照組，每組18例。

1.2排除標準①急性心肌炎或心包炎、急性心肌梗死患者;②嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、急慢性感染或自身免疫性疾病患者;③所有患者近期未行創傷手術;④禁用于對本品活性成份（沙庫巴曲、纈沙坦）或任何輔料過敏者。

1.3方法所有患者人院后均采用一般治療，即給予吸氧、利尿、擴血管、β-受體阻滯劑。治療組在一般治療基礎上采用沙庫巴曲纈沙坦鈉（商品名：諾欣妥）治療，12.5～.50.0mg/次，2次/d口服。對照組在一般治療的基礎上采用貝那普利（商品名：洛丁新）治療，2.5～10.0mg/次，1次/d。兩組均按照患者病情調整劑量。

1.4觀察指標

1.4.1治療前后血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平兩組患者均在入院第2天及治療后采集清晨空腹肘靜脈血10ml，離心分離血清，-70°保存。IL-6、IL-10、TNF-x、CRP采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，試劑購自美國Genzyme公司，按說明書由專人操作。pro-BNP檢測，采用肝素抗凝，離心分離10min，采用電化學發光儀（瑞±ROCHE公司，2010型）測定。

1.4.2不良反應主要包括高血鉀癥（血鉀>5.5mmol/L）、血管性水腫及肝腎功能惡化情況。

1.5統計學方法采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（x+s）表示，采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1兩組治療前后血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平比較治療前，兩組血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組IL-10水平與治療前比較差異無統計學意義（P>0.05）;兩組血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平均低于治療前，且治療組血漿pro-BNP（413±99.89）pg/L、CRP（7.04+1.22）mg/L、IL-6（14.66±3.44）ng/L、TNF-a（13.51±2.56）ng/L均低于對照組的（576±134.5）pg/L、（8.89±2.13）mg/L、（18.99±5.67）ng/L、（16.66±5.23）ng/L，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，兩組IL-10水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2兩組不良反應發生情況兩組各發生1例高血鉀癥，暫停3d藥物加用呋塞米（商品名：速尿）緩解;未見血管性水腫情況，肝腎功能未見惡化。

3討論

大量研究數據表明，由于心肌缺血或血流動力學的改變導致組織損傷，心臟會激活先天或適應性免疫反應，釋放多.種炎性因子，通過促炎癥細胞因子參與心肌重構、抑制心臟的收縮功能，產生負性肌力作用，導致心力衰竭[3]，是充血性心力衰竭病理生理的重要機制之一。植入心臟起搏器合并心力衰竭患者存在心律失常或心力衰竭等共同導致的心臟重構，心臟起搏器模式改變了房室及心室的收縮順序，心臟每搏排血量減少20%左右，心房壓、左室舒張末容積及左室舒張末壓進一步增大，刺激pro-BNP分泌增多，炎性反應的增強，嚴重影響了心臟功能的恢復[4]。在以往的研究中，ACEI能有效的降低pro-BNP的水平，但療效欠佳，沙庫巴

曲纈沙坦鈉作為新型心力衰竭藥物，針對此人群鮮有報道，pro-BNP、CRP、lL-6等作為獨立的心力衰竭預測指標，通過該藥物與炎性因子的關系，探討沙庫巴曲纈沙坦鈉在心力衰竭的治療中的預判性、有效性。

本研究結果顯示，治療前，兩組血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a、IL-10水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組IL-10水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。由此說明ACEI、ARB均能夠抑制血管緊張素II的促炎效應[5]，降低血漿中炎性細胞因子IL-6、CRP、TNF-a水平[6]，治療后炎性指標及pro-BNP的下降，從中說明該類藥物的有效性。研究發現，IL-6隨心力衰竭程度增加而呈遞進性增高，同時增加心肌細胞心納肽和腦鈉肽基因表達促進慢性心力衰竭的發生[7]，TNF-a且能易化腎素血管緊張素系統在外周組織的活性，獨立誘發血管緊張素II1型受體（AT1）上調，增強其纖維化作用，誘導細胞凋亡和增加細胞壞死引起左心室壁變薄，心室腔擴大，LVEDV增加[8]。治療后，治療組血漿pro-BNP（413±99.89）pg/L、CRP（7.04±1.22）mg/L、IL-6（14.66±3.44）ng/L、TNF-a（13.51±2.56）ng/L均低于對照組的（576±134.5）pg/L、（8.89±2.13）mg/L、（18.99±5.67）ng/L、（16.66±5.23）ng/L，差異有統計學意義（P<0.05）。由此說明沙庫巴曲纈沙坦鈉在心臟起搏伴心力衰竭療效方面更為顯著，沙庫巴曲纈沙坦鈉其含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫巴曲纈沙坦鈉鈉通過LBQ657（前藥沙庫巴曲的活性代謝產物）抑制腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），同時通過纈沙坦選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素II作用，還可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮釋放，降低炎性反應，阻止TNF-a誘導的細胞凋亡9，相應亦阻斷心力衰竭的發展進程。臨床試驗中也已證據表明，與ACEI類藥物依那普利相比，纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑聯合使用可以大幅減少心血管并發癥的發生。本研究同時發現，治療后，兩組IL-10水平與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組IL-10水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。相關研究顯示，IL-10水平隨心功能代償性增加，但不足以對抗炎性因子介導的心肌損傷作用，兩者之間增加不成比例。也有研究發現，心力衰竭患者IL-10水平低于健康對照組，且隨心力衰竭程度而降低，本研究就IL-10變化的多樣性，考慮與心力衰竭患者的嚴重程度、病變進程、神經內分泌、動脈粥樣硬化等諸多因素有關。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效降低植人心臟起搏器合并心力衰竭患者血漿pro-BNP、CRP、IL-6、TNF-a水平，緩解臨床癥狀，改善預后。

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[收稿日期：2019-09-25]