華蟾素注射液胸腔灌注治療“濕熱毒證”惡性胸腔積液的臨床效果

鄭俊超 周琴 楊瑩

[摘要] 目的 探討華蟾素注射液胸腔灌注治療“濕熱毒證”惡性胸腔積液的臨床效果。 方法 選取北京中醫藥大學東方醫院2017年9月～2019年3月收治的“濕熱毒證”惡性胸腔積液患者30例，采用隨機數字表法將其分為治療組和對照組，每組15例。所有患者均采用閉式胸腔穿刺引流術引盡胸腔積液，治療組予華蟾素注射液，對照組予白介素-2胸腔灌注，每周3次，2周為1個療程。比較兩組治療前后胸腔積液量、胸腔積液質[紅細胞（RBC）、乳酸脫氫酶（LDH）、腫瘤標志物（TM）]、中醫癥狀積分、卡氏功能狀態評分（KPS）及血管內皮生長因子（VEGF）水平。結果 兩組治療后胸腔積液量情況比較差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后RBC、TM水平比較，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組治療后LDH水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后中醫癥狀積分均低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療前后KPS評分組內、組間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療前后VEGF水平組內、組間比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。 結論 華蟾素注射液胸腔灌注治療“濕熱毒證”惡性胸腔積液與降低胸腔積液RBC及TM的水平有關，其可能的作用機制是降低胸腔積液中VEGF表達。

[關鍵詞] 惡性胸腔積液;華蟾素注射液;血管內皮生長因子;胸腔灌注

[中圖分類號] R246.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（c）-0130-04

[Abstract] Objective To explore clinical effect of Cinobufacin Injection in the treatment of malignant pleural effusion with “damp heat toxin syndrome”. Methods Thirty patients with malignant pleural effusion of “damp heat toxin syndrome” admitted to Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from September 2017 to March 2019 were randomly divided into treatment group and control group， with 15 cases in each group. All patients were treated with closed thoracic puncture and drainage to drain the pleural effusion. Treatment group was given Cinobufacin Injection， while control group was given IL-2 perfusion， three times a week， two weeks as a course of treatment. The quantity of pleural effusion， the quality of pleural effusion （RBC， LDH， TM）， the symptom score of Chinese Medicine， KPS score and VEGF level were compared before and after treatment between two groups. Results There was no significant difference in the amount of pleural effusion between two groups （P > 0.05）. The differences of RBC and TM after treatment between two groups were statistically significant （P < 0.05）; the difference of LDH after treatment between two groups was not statistically significant （P > 0.05）. After treatment， the symptom scores of two groups were lower than before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in KPS between two groups （P > 0.05）. There was no significant difference in VEGF level between two groups before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Treatment of malignant pleural effusion with Cinobufacin Injection is related to the decrease of RBC and TM in pleural effusion， and its possible mechanism is to reduce the expression of VEGF in pleural effusion.

[Key words] Malignant pleural effusion; Cinobufacin Injection; Vascular endothelial growth factor; Thoracic perfusion

惡性胸腔積液（MPE）是癌癥晚期常見并發癥之一，隨著癌癥發病率在我國逐年上升，MPE的發病率亦呈明顯上升趨勢。北京中醫藥大學東方醫院（以下簡稱“我院”）腫瘤科多年來對MPE進行臨床觀察發現，應用中藥華蟾素注射液灌注治療MPE效果較好[1-2]，且對“濕熱毒證”MPE患者療效尤佳，可使血性胸腔積液轉為非血性[3-4]。為進一步探討華蟾素注射液治療“濕熱毒證”MPE的機制和有效性，本研究通過隨機對照試驗對華蟾素注射液治療MPE的作用機制及臨床有效率進行研究，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月～2019年3月我院病房收治的30例MPE患者，根據隨機數字表法將其分為治療組和對照組，各15例。所有患者平均年齡為（68.73±10.89）歲，平均卡氏功能狀態評分（KPS）為（51.33±9.37）分。兩組患者的年齡、性別、胸腔積液量、KPS評分比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.1.1 惡性胸腔積液中醫局部辨證標準? 根據《素問·至真要大論》“諸轉反戾，水液渾濁，皆屬于熱;諸病水液，澄徹清冷，皆屬于寒”的論述，《中醫基礎理論》[5]和《中醫診斷學》[6]中對“陰陽寒熱”理論的闡述及臨床表現描述，并結合我院腫瘤科多年臨床經驗制訂如下：①積液色深黃或黃赤，質重渾濁;②自覺胸部發熱，膚溫升高;③胸部喜涼拒按;④積液氣味腐臭、穢濁。以上滿足3點及以上即可診斷為濕熱毒證。

1.1.2 胸腔積液量的判定標準? 參照Millar方案[7]與相關文獻[8]綜合評估：大量，胸腔積液在第二前肋下緣水平以上或B超最大深度為10.3～14.0 cm;中量，第二前肋下緣水平至第四前肋下緣水平或B超最大深度為7.0～10.2 cm;少量，第四前肋下緣水平或B超最大深度為4.0～6.9 cm。

1.1.3 納入與排除標準? 納入標準：①胸腔積液局部陰陽辨證屬濕熱毒證;②2周內未行抗腫瘤治療或胸腔灌注治療;③KPS評分≥40分;④臨床評估無法耐受或拒絕化療者;⑤自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①非腫瘤原因引起的胸腔積液;②胸膜腔分隔影響胸腔積液引流及治療;③心、肝、腎功能不全;④合并血液系統疾病;⑤合并精神類疾病。

1.2 方法

治療組予華蟾素注射液（安徽華潤金蟾藥業股份有限公司，生產批號：170802-2）胸腔灌注。對照組予白介素-2（北京四環生物制藥有限公司，生產批號：20160750b）胸腔灌注。藥物經引流管緩慢滴入胸腔后，囑患者翻身以促進藥物充分吸收。每周藥物灌注3次，每2周為1個療程。

1.3 觀察指標

監測胸腔積液量（超聲及胸部X線片）、胸腔積液質[紅細胞（RBC）、乳酸脫氧酶（LDH）、腫瘤標志物（TM）]、KPS評分、血管內皮生長因子（VEGF）表達在治療前后的變化。

1.4 療效判定標準

1.4.1 胸腔積液量的療效評價標準? 參照目前最新的國際官方2009年1月刊登于Euro Pean Journal of Cancer的RECIST的修訂版療效判定標準[9]：根據胸腔積液量減少比例判定為痊愈、顯效、有效、無效。

1.4.2 胸腔積液質的療效評價標準? 以治療后胸腔積液中RBC、LDH、TM的含量較前變化分級評價[2]：①增加或者減少<25%;②減少25%～<50%;③減少50%～ <75%;④減少≥75%。規定治療后減少≥25%為有效。

1.4.3 中醫癥狀積分及KPS評分? 中醫癥狀積分評價參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]中的相關標準，將氣急、心悸、喘息、咳嗽、神疲、乏力各癥狀按程度進行量化積分，無=0分，輕=1分，中=2分，重=3分。采用KPS評分[11]標準評估患者健康狀況。

1.4.4 胸腔積液中VEGF檢測? 使用ELISA試劑盒（批號：ab100663）檢測兩組治療前后胸腔積液中VEGF水平。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件，建立數據庫并對其進行統計分析，計量資料服從正態分布以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;不服從正態分布以中位數（四分位間距）[M（QR）]表示，采用秩和檢驗;計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法;等級資料采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后胸腔積液量情況比較

兩組治療后胸腔積液量情況比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療后胸腔積液質情況比較

兩組治療后RBC（Z = -2.404，P = 0.016）、TM（Z = -0.632，P = 0.031）比較，差異有統計學意義;兩組治療后LDH比較，差異無統計學意義（Z = -2.151，P = 0.527）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后中醫癥狀積分和KPS評分比較

兩組治療前后中醫癥狀積分和KPS評分組間比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后中醫癥狀積分均低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療后KPS評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者治療前后VEGF水平比較

兩組治療前后VEGF水平組內、組間比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

目前認為，MPE的主要發生機制與腫瘤侵犯胸膜毛細血管內皮細胞引起的炎性毛細血管通透性增加及縱隔淋巴管梗阻后淋巴液流體靜壓增高有關[12-13]。也有研究發現，VEGF在多種癌癥患者血清及胸腔積液中均有升高[14]，提示MPE中VEGF水平與腫瘤患者的臨床預后密切相關。采用局部治療方法如閉式胸腔穿刺引流、胸膜固定術、胸腔內藥物灌注治療MPE具有一定療效[15-17]。中醫認為，MPE患者屬于中醫“懸飲”病范疇。現代醫學認為，胸腔藥物灌注治療MPE屬中醫外治領域，外治又以“局部辨證”為法。清代王維德認為局部辨證當以“辨陰陽”為綱領[18]。因此，結合《內經》中對陰陽寒熱的論述，MPE顏色為赤色、赤黃色，質地稠厚濃濁，氣味酸腐臭移，局部覺脹滿、發熱，喜涼拒按，且積液生長迅速，應屬“陽、熱”證范疇，其發病由“濕、熱、毒”所致，有此表現者當辨為“濕熱毒證”。

華蟾素注射液是蟾酥提取物經加工制成的滅菌水溶液[19]。蟾酥性寒、有毒，具有開竅醒神、止痛解毒之功效[20]，已被廣泛應用于治療中、晚期腫瘤[21]，并且發現其具有收縮血管、抑制血管生成的作用[22-23]。本研究通過局部辨證對30例患者進行統計分析，納入病例中老年患者居多，一般狀況較差，喘憋乏力等癥狀明顯，此類患者多難以耐受全身化療或局部胸腔灌注化療。并對經華蟾素注射液治療濕熱毒證MPE患者的效果與白介素-2進行對比，對治療前后胸腔積液質和量、中醫癥狀積分、KPS評分及胸腔積液VEGF水平變化進行記錄。結果顯示，華蟾素注射液對MPE量的控制作用稍差，但可明顯改善MPE的質。其中RBC、TM、VEGF下降方面與白介素-2相比有統計學意義，可見華蟾素注射液降低MPE中RBC、TM、VEGF的效果優于白介素-2，由此猜測華蟾素注射液控制MPE的作用機制可能包括腫瘤殺傷作用、抑制腫瘤血管兩個方面。

綜上可知，對于“濕熱毒證”MPE患者，華蟾素注射液降低胸腔積液RBC、TM、VEGF的效果優于白介素-2，值得進一步研究和推廣應用。

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（收稿日期：2019-08-06? 本文編輯：李亞聰）