拉西地平聯(lián)合替米沙坦治療原發(fā)性高血壓的效果觀察及安全性評(píng)價(jià)

劉樟壽

（福建省政和縣醫(yī)院，福建政和353600）

原發(fā)性高血壓是指基于目前的醫(yī)學(xué)發(fā)展水平以及檢查手段未能發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致血壓升高確切病因的病癥，長(zhǎng)期處于高血壓狀態(tài)，可嚴(yán)重?fù)p害患者的重要靶器官，增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的身體健康及生命安全造成較大的危害[1，2]。另外神經(jīng)功能損害會(huì)促進(jìn)病情進(jìn)展，誘發(fā)惡性心腦血管事件，增加致殘率、死亡率，因此積極控制原發(fā)性高血壓患者的血壓水平具有重要意義。拉西地平屬于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可用于治療高血壓；替米沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，具有降壓效果且可降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，單一用藥治療的效果一般，故本文對(duì)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果進(jìn)行分析，旨在為臨床治療原發(fā)性高血壓提供更多的選擇，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本次研究時(shí)間段為2019 年2 月至2020 年 2月，研究對(duì)象為從本院隨機(jī)抽取的95 例原發(fā)性高血壓患者。按照抽簽分組法進(jìn)行分組。

對(duì)照組46 例中，男25 例，女21 例；年齡為 47-78 歲，平均（62.45±4.58）歲。病程為 1-15 年，平均（7.88±2.36）年。高血壓分級(jí)：1 級(jí)、2 級(jí)、3 級(jí)依次為14 例、22 例、10 例。觀察組 49 例中，男 27 例，女 22例；年齡為 48-79 歲，平均（62.52±4.63）歲。病程為2-17 年，平均（7.94±2.44）年。高血壓分級(jí)：1 級(jí) 13例，2 級(jí) 25 例，3 級(jí) 11 例。組間一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)血壓檢查確診為高血壓，同時(shí)與《中國(guó)高血壓防治指南2018 年修訂版》中關(guān)于原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合[3]；（2）臨床檢查顯示肝腎功能正常且可正常溝通交流者；（3）近期未服用過(guò)抗炎、調(diào)脂、降壓類藥物治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心腦血管疾病、惡性腫瘤的患者；（2）患有肺動(dòng)脈高壓、惡性高血壓者；（3）存在高尿酸血癥或高血壓并發(fā)癥的患者；（4）存在精神心理疾病、視聽(tīng)覺(jué)障礙者；（5）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ο嚓P(guān)藥物過(guò)敏者。

1.2 方 法

1.2.1 對(duì)照組 予以拉西地平治療。口服拉西地平（生產(chǎn)廠家：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20100192，規(guī)格：4mg×30 片），每次4mg，1 次/d。療程為2 個(gè)月。結(jié)合血壓水平的變化增加用藥劑量，8mg 為單次用藥最大劑量。

1.2.2 觀察組 在上述治療措施的基礎(chǔ)上，本組患者口服替米沙坦片（生產(chǎn)廠家：鄭州韓都藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070246，規(guī)格：40mg×12 片）40mg/次，1 次/d，最大劑量為 80mg/次，連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）運(yùn)用上海玉兔牌XJ11D 臺(tái)式手動(dòng)血壓計(jì)測(cè)量?jī)山M患者治療前、治療2 個(gè)月后的血壓；同時(shí)應(yīng)用TLC4000 動(dòng)態(tài)心電圖儀（由上海伊沐醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)） 進(jìn)行 24h 動(dòng)態(tài)心電圖（dynamic electrocardio graphy，DCG）檢查，測(cè)定心率變異性，即R-R 間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、竇性R-R 間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰RR 間期差值的均方根（RMSSD）。

（2）采集兩組患者治療前、治療2 個(gè)月后晨起時(shí)空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5mL，離心處理10min，分離出血清和血漿。應(yīng)用放射免疫分析法測(cè)定血管內(nèi)皮功能 [血清內(nèi)皮素-1 (ET-1)、一氧化氮 (NO)]；采用PHOMO 酶標(biāo)儀（由安徽安昌生物技術(shù)有限公司提供）和相應(yīng)試劑盒（由上海信裕生物科技有限公司提供）測(cè)定脂聯(lián)素水平；應(yīng)用飛利浦EPIQ 7 彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)和變頻線陣探頭（頻率為7.5-12.0MHz）對(duì)頸總動(dòng)脈及分叉處近端1cm 處、頸內(nèi)動(dòng)脈起始段2cm 進(jìn)行檢測(cè)，取動(dòng)脈內(nèi)膜中層（IMT）3次測(cè)量的平均值，其中IMT＜1.0mm 提示內(nèi)膜厚度正常，IMT 為 1.0-1.2mm、＞1.2mm 分別表示內(nèi)膜增厚、內(nèi)膜斑塊形成。

（3）評(píng)估兩組患者治療2 個(gè)月后的臨床療效，判定標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：血壓水平降至正常范圍內(nèi)，或收縮壓、舒張壓分別降低40mmHg、20mmHg 以上；②有效：收縮壓、舒張壓分別降低20-40mmHg、10-19mmHg；③無(wú)效：治療前后血壓水平無(wú)明顯的變化。治療總有效率為顯效率與有效率之和。

（4）對(duì)兩組患者治療期間的用藥安全性進(jìn)行評(píng)估，不良反應(yīng)包括皮膚潮紅、頭痛、心悸、外周水腫。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組血壓水平比較

治療前組間血壓水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的血壓水平同治療前數(shù)據(jù)有較大區(qū)別存在，觀察組患者各項(xiàng)數(shù)據(jù)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1 所示。

2.2 兩組心率變異性比較

治療前組間比較心率變異性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，組間比較心率變異性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且兩組患者組內(nèi)治療前、治療后的心率變異性進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2 所示。

2.3 兩組血管內(nèi)皮功能、脂聯(lián)素水平、頸動(dòng)脈IMT比較

治療前，觀察組患者的 血管內(nèi)皮功能、脂聯(lián)素水平、頸動(dòng)脈IMT 與對(duì)照組數(shù)據(jù)相差不大（P＞0.05）；兩組組內(nèi)治療前、治療后比較上述三項(xiàng)指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者治療后的ET-1水平、頸動(dòng)脈IMT 比對(duì)照組低，NO、脂聯(lián)素水平比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3 所示。

表1 對(duì)比兩組的血壓水平（±s,mmHg）

表1 對(duì)比兩組的血壓水平（±s,mmHg）

注：組內(nèi)治療前后進(jìn)行比較收縮壓，t 對(duì)照組=12.638，P=0.001，t 觀察組=19.453，P=0.001；組內(nèi)治療前后比較舒張壓，t 對(duì)照組=9.735，P=0.001，t 觀察組=61.425，P=0.001。

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值例數(shù)（n）46 49治療前161.54±12.47 161.60±12.53 0.023 0.981治療后134.28±7.65 122.70±6.24 8.107<0.001治療前101.15±6.92 10.20±6.97 63.781<0.001治療后89.41±4.36 78.64±3.50 13.316<0.001收縮壓 舒張壓

表2 比較兩組的心率變異性（±s）

表2 比較兩組的心率變異性（±s）

注：兩組治療前比較，#P＞0.05，治療后比較，tSDNN=3.124，P=0.002，tSDANN=4.566，P=0.001，tRMSSD=2.045，P=0.044；同治療前比較SDNN、SDANN、RMSSD，t 對(duì)照組=5.705、5.607、2.379，P=0.001、0.001、0.020，t 觀察組=7.762、9.334、4.605，P=0.001、0.001、0.001。

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)（n）46 49時(shí)間治療前治療后治療前治療后SDNN（ms）93.08±19.45 119.95±25.34 93.01±19.53#141.05±38.67 SDANN（ms）77.52±11.46 98.64±22.83 77.61±11.42#126.37±34.74 RMSSD（ms）20.20±6.17 24.34±10.06 20.28±6.11#28.91±11.61

表3 比較兩組的血管內(nèi)皮功能、脂聯(lián)素水平、頸動(dòng)脈IMT（±s）

表3 比較兩組的血管內(nèi)皮功能、脂聯(lián)素水平、頸動(dòng)脈IMT（±s）

注：兩組治療前比較，#P＞0.05，治療后比較，tET-1=6.573，P=0.001，tNO=6.146，P=0.001，t 脂聯(lián)素=5.890，P=0.001，，tIMT=11.535，P=0.001；同治療前比較 ET-1、NO、脂聯(lián)素、IMT，t 對(duì)照組=7.689、6.565、4.190、6.347，P=0.001、0.001、0.001、0.001，t 觀察組=14.45、12.822、9.166、16.465，P=0.001、0.001、0.001、0.001。

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)（n）46 49時(shí)間治療前治療后治療前治療后ET-1（ng/L）70.12±8.49 57.53±7.16 70.19±8.52#48.61±6.05 NO（μmol/L）58.16±7.32 68.85±8.27 58.23±7.39#79.96±9.28脂聯(lián)素（mg/L）6.55±1.67 8.04±1.74 6.62±1.72#10.79±2.68 IMT（mm）1.10±0.17 0.92±0.09 1.12±0.15#0.74±0.06

表4 對(duì)比兩組的臨床療效[n(%)]

表5 比較兩組的用藥安全性[n(%)]

2.4 兩組臨床療效比較

對(duì)照組、觀察組患者的治療總有效率依次為76.09、95.92%，組間數(shù)據(jù)相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4 所示。

2.5 兩組用藥安全性比較

觀察組與對(duì)照組患者的用藥安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5 所示。

3 討 論

原發(fā)性高血壓具有發(fā)生率高的特點(diǎn)，目前尚無(wú)徹底根治的方法，患者應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持藥物降壓治療并維持良好的生活方式，以穩(wěn)定血壓水平。原發(fā)性高血壓是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生的重要影響因素，另外臨床發(fā)現(xiàn)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)會(huì)影響血壓水平，自主神經(jīng)功能受損參與了原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展。心率變異性可對(duì)心臟自主神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，理想的降壓藥物應(yīng)促使患者的心率變異性得到改善以及有效預(yù)防心腦血管疾病，促進(jìn)預(yù)后改善[4，5]。

拉西地平、替米沙坦是原發(fā)性高血壓臨床治療中比較典型的降壓藥物類型。拉西地平的降壓機(jī)制在于：選擇性阻滯血管平滑肌的鈣通道，對(duì)鈣離子跨膜內(nèi)流進(jìn)行抑制，促使血管平滑肌及周?chē)鷦?dòng)脈擴(kuò)張，可使周?chē)茏枇ο陆担兄诰徑庑呐K負(fù)擔(dān)，具有一定的降壓效果。拉西地平具有脂溶性的特點(diǎn)，持續(xù)釋放于細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層可使降壓效果持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)[6，7]。替米沙坦能夠充分發(fā)揮拮抗血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)血管緊張素受體作用，促進(jìn)機(jī)體動(dòng)靜脈舒張，故可降低血壓水平，同時(shí)替米沙坦可對(duì)醛固酮的分泌、釋放進(jìn)行抑制，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，因此能阻止血壓持續(xù)升高，抑制氧化應(yīng)激損傷，避免心室重構(gòu)，可改善患者的血管內(nèi)皮功能，平穩(wěn)降壓[8，9]。

SDNN、SDANN、RMSSD 等心率變異性指標(biāo)可對(duì)交感、副交感神經(jīng)張力進(jìn)行反映，數(shù)值越高，提示心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能越好。本次研究中，觀察組患者經(jīng)過(guò)治療后的血壓水平下降明顯，SDNN、SDANN、RMSSD 三項(xiàng)數(shù)據(jù)顯著升高，治療總有效率更高，充分表明了拉西地平聯(lián)合替米沙坦能夠起到平穩(wěn)降壓的作用，并可調(diào)節(jié)心率變異性，對(duì)心血管疾病的發(fā)生起到較好的預(yù)防作用。觀察組患者治療后的血管內(nèi)皮功能明顯改善，脂聯(lián)素水平升高，頸動(dòng)脈IMT 下降，這表明聯(lián)合用藥能夠改善血管的收縮、舒張功能，解決血管內(nèi)皮功能障礙問(wèn)題，因此可防止血壓持續(xù)升高及動(dòng)脈粥樣硬化形成。脂聯(lián)素水平會(huì)隨著血壓水平的升高而下降，增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，若是未及時(shí)控制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，容易出現(xiàn)腦卒中、心肌梗死、冠心病等心腦血管疾病。聯(lián)合用藥可有效升高脂聯(lián)素水平，減小頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，降低心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)槁?lián)合用藥可激動(dòng)PPARγ，促進(jìn)脂聯(lián)素分泌量增加，阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，故可有效改善預(yù)后。同時(shí)兩組的不良反應(yīng)輕微，提示聯(lián)合用藥的安全性高。

總而言之，拉西地平聯(lián)合替米沙坦值得推廣應(yīng)用在臨床中，有效性、安全性均較高。