中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘疾病患者血清尿酸、同型半胱氨酸水平及其臨床意義

王玉明

(廣西壯族自治區南溪山醫院神經內科，桂林市 541002，電子郵箱：616715425@qq.com)

中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDD)是一組病因與自身免疫有關，以中樞神經系統脫髓鞘炎癥為主要病理改變的疾病[1]，包括多發性硬化(multiple sclerosis，MS)、視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)、急性播散性腦脊髓炎、臨床孤立綜合征、彌漫性硬化(Schilder病)、同心圓硬化(Balo病)等。研究表明，過氧亞硝酸鹽陰離子(ONOOˉ)可介導硝化酪氨酸生成以及細胞凋亡對神經軸索造成損傷[2]。尿酸是人體內重要的抗氧化劑和有效的ONOOˉ清除劑，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)與多種神經退行性病變及免疫相關性疾病相關，高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteine,HHcy)亦被作為其中的一種危險因素[3-5]。因此本研究檢測IIDD患者血清尿酸、Hcy水平及其比值，以探討兩種指標與IIDD的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2018年12月我院神經內科收治的51例IIDD患者(IIDD組)的臨床資料，均處于發病急性期，且未經相關治療。其中符合MS診斷標準[6]39例(MS組)，男性12例，女性27例，年齡(37.35±15.53)歲；符合NMO診斷標準[7]12例(NMO組)，男性4例，女性8例，年齡(45.33±13.12)歲。選取40例同期住院的非脫髓鞘疾病患者(以頭痛或頭昏為主訴，無基礎疾病，且頭顱CT/MRI未見明顯異常)為對照組，男性13例，女性27例，年齡(42.73±10.25)歲。所有研究對象均排除合并腫瘤、血液病、糖尿病、痛風、嚴重心肝腎疾病、急性炎癥性病變、慢性感染急性期、既往有風濕免疫相關疾病者，以及近3個月內使用過別嘌呤醇、阿司匹林、利尿劑、葉酸、B族維生素、卡馬西平、苯妥英鈉、氨甲蝶呤等影響尿酸及Hcy水平的藥物者。4組的性別、年齡比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標 采集所有研究對象清晨空腹肘靜脈血3 mL，室溫下4 000 r/min離心5 min，取血清放置于美國羅氏診斷公司Cobas c702生化分析儀，分別采用比色法和酶循環法檢測尿酸及Hcy，尿酸檢測試劑盒購自美國羅氏診斷公司(批號：42145901)，Hcy測定試劑盒購自北京九強生物技術股份有限公司(批號：12-1225)。

1.3 擴展殘疾狀態量表評分 采用擴展殘疾狀態量表(Extended Disability Status Scale,EDSS)[9]評價MS患者神經功能，EDSS量表分值為0～10分，0分為神經功能正常，10分為患者死于MS，分值越高表示神經功能狀況越差。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料以例數或百分比表示，比較采用χ2檢驗；相關性使用Pearson相關分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各病例組與對照組生化指標比較 IIDD組、MS組和NMO組的血清尿酸水平、尿酸/Hcy比值均低于對照組，而Hcy水平高于對照組(均P<0.05)，見表1～表3。

表1 IIDD組與對照組生化指標比較(x±s)

表2 MS組與對照組生化指標比較(x±s)

表3 NMO組與對照組生化指標比較(x±s)

2.2 MS患者EDSS評分與尿酸、Hcy、尿酸/Hcy比值的相關性分析 經Pearson相關分析，MS組患者EDSS評分與Hcy水平呈正相關(r=0.447，P=0.004)，而與尿酸水平、尿酸/Hcy比值呈負相關(r=-0.367，P=0.022；r=-0.680，P<0.001)，見圖1至圖3。

3 討 論

臨床上一般認為IIDD發病與遺傳、感染以及環境等多因素有關[10]。近年來，有學者發現氧化應激和興奮性毒性反應在IIDD的脫髓鞘及軸突損傷中具有重要作用，一氧化氮與超氧陰離子自由基反應生成的毒性產物ONOOˉ是其終末毒性反應途徑的關鍵因子[2,11]。尿酸是機體內嘌呤代謝的最終產物，是重要的內源性抗氧化劑，能夠抑制ONOOˉ介導的硝化反應[2]，并能對抗自由基，對神經細胞具有保護作用[12]。血漿中約50%的抗氧化能力來自尿酸，低尿酸血癥可能是造成神經受損的原因之一[13]。研究顯示，尿酸水平與MS、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、NMO發生呈負相關[2,14-16]，與MS患者的EDSS評分呈負相關[17]。

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產物。近年研究顯示Hcy與多種神經系統疾病相關，其機制可能為：(1)Hcy通過激活N-甲基-D-天冬氨酸受體及代謝型谷氨酸受體，促進谷氨酸能遞質傳遞，對神經細胞產生毒性，誘導神經細胞凋亡、氧化應激，導致線粒體功能障礙和抑制DNA甲基化，改變基因表達[18]；(2)Hcy促進氧自由基和過氧化氫的生成，對神經組織有直接的細胞毒性作用[19]。研究表明，MS組患者EDSS評分與Hcy水平呈正相關，降低MS患者體內Hcy水平可減少和延緩MS的發生與發展[20-21]。有學者，提出Hcy可能在CIS向MS發展的病理過程中發揮作用[22]，而對于NMO患者，具有多病灶的患者其Hcy水平較單病灶患者高，表明較高水平的Hcy可能與較大范圍中樞損傷有關[4]。

本研究結果顯示，MS組、NMO組及IIDD組的血清尿酸水平均低于對照組，而Hcy水平高于對照組，MS組患者EDSS評分與Hcy水平呈正相關，與尿酸水平、尿酸/Hcy值呈負相關(均P<0.05)，間接表明了血清尿酸可能在IIDD中起到保護作用，而高Hcy水平可能起到促發IIDD的作用。血清尿酸、Hcy均是人體內小分子代謝產物(相對分子質量分別為168.11、135.18)，既往未有研究報道尿酸與Hcy比值與IIDD的關系。本研究結果提示尿酸與Hcy比例失衡可能是IIDD發病的重要環節及因素之一，尿酸/Hcy比值越低，可能預示著發生IIDD的風險越高。

綜上所述，血清尿酸可能在IIDD中起到保護作用，而高Hcy水平可能起到促發IIDD的作用，尿酸/Hcy比例失衡可能是IIDD發病的重要環節及因素之一，尿酸/Hcy比值越低，可能預示著發生IIDD的風險越高。但本研究受地域及時間限制，且納入樣本量偏少，此外，由于EDSS主要適用于MS患者，故本研究未能對NMO患者進行評價。今后仍需進行多中心、大樣本量的隨機對照研究，以進一步證實血清尿酸、Hcy水平和尿酸/Hcy比例失衡與IIDD的發病關系及其機制。