腫瘤血管生成的促進因素及其在腫瘤發生發展中的作用研究進展▲

林國享 朱小東,2

(1 廣西醫科大學附屬武鳴醫院腫瘤科，南寧市 530100，電子郵箱：linguoxiang9139@163.com；2 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院放療科，南寧市 530021)

【提要】 腫瘤血管生成可為腫瘤組織提供新陳代謝所需的氧氣和營養，同時為腫瘤的遠處轉移提供能量，具有促進腫瘤生長和轉移的作用。腫瘤血管生成過程涉及多種細胞和分子，受多種因素影響。血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、基質金屬蛋白酶、表皮生長因子受體、血管生成素等是促進腫瘤血管生成的重要因素，在腫瘤的發生、發展過程中起到重要的作用。本文就腫瘤血管生成過程的主要促進因素及其在腫瘤發生發展中的作用研究進展進行綜述。

腫瘤血管生成在腫瘤發生、發展中發揮重要作用，已成為近年來腫瘤領域的研究熱點[1]。血管生成是指從已有的毛細血管或毛細血管后靜脈發展形成新的血管。一般情況下，由血管形成因子和血管抑制因子共同協調組織內血管生成的整個過程。在外在因素作用、內部基因突變、腫瘤發生等條件下，血管形成因子被過度激活，而血管抑制因子受到抑制，二者比例失衡可激活血管生成系統，使組織血管過度生成。血管的迅速增多滿足腫瘤生長的需要，可致腫瘤快速增長，并增加腫瘤細胞的擴散和轉移概率。本文就腫瘤血管生成相關的促進因素及其在腫瘤發生發展中的作用進行綜述。

1 血管生成與腫瘤的關系

腫瘤組織中的新生血管為無限增殖的腫瘤細胞提供充足的養料和氧氣，促進腫瘤細胞的增殖[2]。腫瘤生長分為非血管期和血管期兩個階段。在腫瘤瘤體開始形成階段(直徑<3 mm)，腫瘤細胞主要通過吸取組織周圍彌散的營養來維持腫瘤細胞的增殖和微組織生長；隨著腫瘤組織的增大(直徑≥3 mm)，腫瘤細胞通過誘導促血管相關因子的表達，刺激血管內皮細胞的增殖及蔓延，誘導新生血管生成并嵌入腫瘤組織中。隨著新生血管的不斷增多，腫瘤組織營養供應增加，腫瘤細胞分裂增殖速度增快。此外，血管的過快生長，可促進實體瘤的浸潤和遠處轉移[3-4]。在這些過程中，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血小板源性生長因子、血管生成素(angiogenin，Ang)、腫瘤壞死因子α、白細胞介素8、粒細胞集落刺激因子、血小板激活因子和前列腺素等表達增高，是血管快速生成、促進腫瘤生長的主要影響因素。血管生成與腫瘤的發生發展及遠處轉移密切相關，抑制腫瘤血管生成成為腫瘤治療的新策略[5-6]。

2 影響腫瘤血管生成的主要因素及其在腫瘤發生發展中的作用

2.1 VEGF VEGF具有強大的生物功能，可促進血管通透性增加、促血管支持物生成及血管內皮細胞增殖，從而促進腫瘤血管生成。VEGF表達上調可促進血管內皮細胞有絲分裂、新生血管生成。此外，VEGF還可以以自分泌的形式促進腫瘤細胞生長[7]。研究表明，在腫瘤組織生長過快以及缺氧的條件下，VEGF表達上調，與腫瘤血管豐度、惡性程度及預后呈正相關[8-10]。研究表明，VEGF為血管內皮細胞的遷移及腫瘤細胞的轉移提供基質，從而參與腫瘤新血管的生成[11]。VEGF在惡性腫瘤組織中的表達受到多種因素的調節，比如腫瘤組織的缺血、缺氧，ras基因突變，轉化生長因子、表皮生長因子等生物因子的變化等[12]。相關研究表明，VEGF在鼻咽癌組織中呈高表達，與鼻咽癌組織血管密度、血管侵犯、淋巴結轉移及其他遠處轉移、腫瘤分期有關[13-14]。由此可見，VEGF通過促進腫瘤組織血管的生成，在腫瘤發生、發展過程中具有重要作用。

2.2 EGFR EGFR是原癌基因C-erbB-1的表達產物，是正常上皮組織組成性表達成分，具有維持細胞存活的功能。EGFR表達異常可導致組織細胞異常增殖。研究顯示，EGFR在很多人類惡性腫瘤中呈高表達，與腫瘤微血管密度存在相關性[15]，在腫瘤細胞的增殖和腫瘤組織的發展中起到重要的作用[16]。異常表達和活化的EGFR，可通過不同的生物信號通路作用于腫瘤細胞，從而產生不同的生物效應。如通過絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶、磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶等信號通路調節細胞的增殖和凋亡，誘導腫瘤血管生成[17]。研究表明，EGFR可促進腫瘤組織的血管生成，在腫瘤化療耐藥的產生過程中起到重要作用[18]。Jin 等[19]研究發現，EGFR 在非小細胞肺癌的發展中起著重要作用，其通過酪氨酸激酶信號通路激活VEGF的表達，兩者相互作用促進腫瘤血管的生成，從而為腫瘤細胞增殖和腫瘤組織生長提供充足的養料，促進腫瘤快速生長。Moores等[20]研究發現，降低EGFR的表達可以有效抑制肺癌發展。由此可見，EGFR通過誘導腫瘤微血管的生成可促進腫瘤的發展，并對腫瘤治療耐藥的產生過程起到作用。

2.3 MMP MMP是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶。MMP可以通過降解細胞外基質成分來促進腫瘤細胞的生長和轉移。MMP在絕大多數侵襲轉移表型的惡性腫瘤中呈現高表達，且MMP的表達與腫瘤新生血管生成密切相關[21]。Xu等[22]的研究表明，肝細胞母細胞瘤和神經母細胞瘤的再生與MMP的表達密切相關，MMP通過促進血管生成來促進腫瘤組織的遠處轉移。Han等[23]發現，MMP的激活可促進骨腫瘤的發生和發展，其機制可能是MMP可誘導微血管生成，大量的新生血管為骨腫瘤細胞及組織提供充分的氧及養分。張小平等[24]的研究表明MMP對宮頸癌的轉移有促進作用。此外，MMP肝癌組織中呈高表達，并可促進肝癌的復發、侵襲、轉移[25-26]。綜上，MMP家族在腫瘤生長、腫瘤侵襲及遠處轉移中具有重要的作用。

2.4 bFGF bFGF是重要的促血管生成因子之一，是成纖維細胞生長因子家族的重要成員，與血管生成過程密切相關。bFGF常與VEGF分泌過程有相互調節的作用，在細胞的有絲分裂中亦扮演著重要角色[27]。此外，bFGF在血管生成、創傷愈合、組織修復和再生，以及神經組織生長發育過程中具有十分重要的作用[28]。研究表明，bFGF在前列腺癌、非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤組織中呈高表達[29-31]。癌變組織局部的bFGF 表達上調，可促進腫瘤新生血管的生成，進而促進腫瘤生長[32]。Hu等[33]認為，bFGF高表達與肺癌預后不良密切相關，可能原因是bFGF可通過調節肺癌組織間質微血管生成來促進腫瘤的生長、轉移。有學者研究發現，抗bFGF治療可抑制肝癌、黑色素瘤及肺癌的發展[34-35]。上述研究表明，腫瘤中高表達的bFGF促進了腫瘤組織血管的生成，導致腫瘤的進展，是腫瘤不良預后的重要指標之一。

2.5 Ang Ang是一組內分泌性的細胞因子，在血管重塑、腫瘤的發展等過程中發揮重要作用。血管生成素家族由Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4組成。Ang-1主要通過激活其受體酪氨酸激酶Tie-2抑制內皮細胞凋亡，促進內皮細胞出芽、遷移、趨化，穩定血管、防止滲漏[36]。Ang-2通過抑制Ang-1活化程度，形成內分泌調節環路以維持血管生長、退化的動態平衡，起到血管重塑和內膜去穩定作用[37]。Ang-3可與Tie-2結合并抑制其活性，與Ang-2作用類似[38]。Ang-4則與Ang-1作用類似[39]。研究表明，Ang及其受體在腫瘤組織中呈高表達[40]。其中Ang-2參與腫瘤血管新生的起始及延續過程，影響腫瘤生長和轉移[41]。Keskin等[42]的研究表明，Ang信號通路是與細胞靶向相關的關鍵調控通路，其可通過調節Ang-2來促進腫瘤細胞肺部轉移。研究表明，Ang-2的高表達與非小細胞肺癌患者的不良預后[43]、膀胱癌的進展[44]密切相關。Brunckhorst等[45]的研究表明Ang可通過建立癌前微環境促進卵巢癌進展。Horiguchi等[46]的研究表明，Ang-2通過激活脾臟酪氨酸激酶-磷酸肌肽3-激酶依賴性抗凋亡信號，使結直腸癌細胞對化療產生耐藥性。Wang等[47]的研究表明，微小RNA145通過調節胰腺癌細胞中的Ang-2發揮抑癌作用。惡性腫瘤中高表達Ang，由于其具有強烈的誘導血管生成作用，使其在腫瘤的進展、腫瘤治療失敗中扮演重要角色。

2.6 類胰島素生長因子1 類胰島素生長因子1(insulin-like growth factors 1，IGF-1)是一種分子結構與胰島素類似的多肽蛋白物質，具有降血糖、舒張血管、促進骨的合成代謝、促細胞生長分化、創傷修復等功能[48]。研究表明，IGF-1在腫瘤血管生成過程中具有重要作用[49]，其在腫瘤組織中的表達與腫瘤血管生成密切相關[50-51]。此外， IGF-1在眾多惡性腫瘤的發生、發展中起到重要作用。Toretsky 等[52]的研究表明，IFG-1的表達水平與尤文氏肉瘤的生存率有關。ter Braak等[53]研究發現，慢性給藥IGF-1可促進p53R270H/+WAPCre小鼠模型中乳腺腫瘤的發生。De Francesco等[54]研究顯示，IGF-1可調節乳房腫瘤微環境。Ashktorab等[55]的研究也顯示，IGF-1是非裔美國人結腸直腸癌非侵襲性診斷的潛在血清生物標志物。Travis等[56]的研究顯示IGF-1循環水平與前列腺癌風險之間存在關聯。Tas等[57]研究顯示，血清IGF-1水平可作為肺癌患者的臨床標志物。Beauvais等[58]研究顯示，激活IGF-1受體可抑制多發性骨髓瘤細胞的凋亡從而抑制腫瘤生長。上述研究表明，IGF-1具有復雜的生物學功能，對惡性腫瘤生長起到重要作用，可能成為惡性腫瘤診斷、治療效果的重要標志。

3 小 結

血管生成在腫瘤的發生、發展過程中具有重要的作用，目前針對腫瘤血管的靶向藥物已廣泛應用于臨床治療中。影響腫瘤血管生成的因素眾多，VEGF、EGFR、MMP、bFGF等均是促進腫瘤血管生成的主要因素，這些因素在腫瘤的發生、發展、轉移等過程中起到重要的作用。因此，對影響腫瘤血管生成的因素進行深入研究，對腫瘤的基礎研究和臨床治療具有重要意義。