不同劑量阿帕替尼聯合經動脈化療栓塞治療中晚期原發性肝癌的臨床效果及安全性

吳培生 羅永香 陳斯歡

(廣西欽州市第一人民醫院普外科，欽州市 535000，電子郵箱：wupeisheng1688@163.com)

肝癌是一種惡性程度極高的腫瘤，發病率高、預后差，嚴重威脅人類身體健康[1]。肝癌起病隱匿，許多患者通常在首診時已進入中晚期或者已出現轉移，喪失了手術治療的機會[2]，而更多是選用經動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、放療或者分子靶向藥物(如貝伐單抗和阿帕替尼等)等治療方式[3]。其中，TACE是中晚期肝癌患者最常用的介入療法，其可以通過栓塞血管阻斷腫瘤的動脈供血，同時能夠輸送并釋放化療藥物。這種局部灌注化療藥物的方法，不僅能夠提高腫瘤區的藥物濃度，還降低了外周血漿內的化療藥物濃度及不良反應[4-5]。研究表明，TACE能夠延長肝癌患者的生存期，但是對于延緩腫瘤進展和改善預后的效果欠佳；而栓塞不徹底、腫瘤側支循環的建立通常會導致腫瘤殘存或發生轉移，影響TACE的中遠期療效[6]。研究發現，TACE通過栓塞腫瘤供血血管，不僅可導致腫瘤區缺血缺氧，還可能誘發低氧誘導因子1α、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等高表達，進而誘發下游相關信號通路轉導，引起腫瘤復發，而這些信號通路即為分子靶向藥物的治療靶點[7]。因此，為了提高TACE治療效率，目前許多研究都集中在分子靶向藥聯合TACE治療。多激酶抑制劑聯合TACE治療可以提高中晚期肝癌患者的總生存時間，一項Meta分析顯示，阿帕替尼聯合TACE治療明顯延長了中晚期肝癌患者的中位無進展生存期[8]。但是聯合治療的最終效果與劑量的關系，以及臨床用藥安全性，還需要更多的臨床試驗來驗證。本研究通過比較不同劑量阿帕替尼聯合TACE與單獨TACE治療中晚期肝癌的臨床療效，為肝癌的臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年1月至2015年12月在我院診治的90例中晚期肝癌患者的臨床資料。納入標準：(1)腫瘤標志物甲胎蛋白、影像學檢查(CT/MRI)及穿刺活檢病理診斷均診斷為原發性肝癌；(2)確診為巴塞羅那分期為B期或C期；(3)肝功能Child-Pugh分級為A級或B級，Karnofsky評分>65分，同時預計生存期大于4個月；(4)確診前未接受手術或其他形式的治療。(5)患者全身皮膚完整，無潰瘍或發炎等情況。排除標準：(1)心肺功能、肝功能不全患者；(2)伴有遠處轉移患者；(3)嚴重高血壓患者；(4)對阿帕替尼過敏患者；(5)合并門靜脈癌栓患者。根據治療方法將患者分為觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組、對照組各30例，3組患者的一般資料差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者均行TACE治療，經股動脈穿刺插管成功后，采用Selding穿刺法，經皮-股動脈穿刺成功后插入導管超選至腫瘤供血血管，灌注洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359)50 mg和雷替曲塞4 mg(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325)進行栓塞。術后臥床24 h，常規給予止吐、保肝和營養支持等對癥治療。觀察組在TACE治療后5 d給予阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20170328)口服，觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組給藥量分別為550 mg/次和300 mg/次，均為1次/d，連續給藥至疾病進展或不可耐受。

1.3 觀察指標 (1)緩解情況：所有患者在治療開始后的第1、6、12個月進行復查，復查項目包括增強CT、MRI、肝腎功能，根據實體瘤的療效評價標準對腫瘤緩解情況進行療效評價：完全緩解，即靶病灶完全消失且持續1個月以上；部分緩解，即靶病灶的直徑總和較基線水平減少不低于30%；穩定，即靶病灶的直徑縮小既未達到部分緩解標準，增大程度亦未達到疾病進展的標準，即相較基線水平縮小<30%或增大<20%；疾病進展，即靶病灶直徑較原始水平增大不低于20%，或有新生病灶。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(完全緩解+部分緩解)例數/總病例數×100%。(2)無進展生存情況：以首次治療作為觀察起點，患者出現疾病進展或末次隨訪時間為觀察截點，截止日期為2018年8月1日，隨訪率達100%。計算無進展生存期，即患者從開始治療到確定為疾病進展或死亡的時間。(3)不良反應：記錄隨訪期間不良反應發生情況，包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征、胃腸道反應、出血、發熱、皮疹等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0分析軟件進行統計分析。計量資料采用(x±s)表示，組間比較采用方差分析；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法計算中位無進展生存期，并繪制生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者ORR比較 治療后1個月，3組間ORR差異無統計學意義(P>0.05)；治療后6、12個月，3組的ORR差異有統計學意義(均P<0.05)，其中觀察Ⅰ組及觀察Ⅱ組的ORR均高于對照組(均P<0.05)，而觀察Ⅰ組及觀察Ⅱ組的ORR差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者腫瘤緩解情況比較[n(%)]

2.2 3組患者無進展生存期比較 對照組、觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組間的中位無進展生存期分別為7.2個月、20.2個月、18.4個月，觀察Ⅰ組的中位無進展生存期長于觀察Ⅱ組，但差異無統計學意義(χ2=1.147，P=0.186)，觀察Ⅰ組及觀察Ⅱ組的中位無進展生存期均長于對照組(χ2=6.508，P=0.021；χ2=5.224，P=0.031)。 見圖1。

2.3 3組患者不良反應發生率比較 3組患者隨訪期間發熱、皮疹、惡心嘔吐等發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；觀察Ⅰ組及觀察Ⅱ組的血壓升高、手足反應、蛋白尿、腹瀉的發生率均高于對照組(均P<0.05)，但觀察Ⅰ組與觀察Ⅱ組間差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

圖1 3組無進展生存期生存曲線

表3 3組患者不良反應發生率比較[n(%)]

3 討 論

目前，TACE是臨床上中晚期原發性肝癌患者的首選治療方案[9-10]。TACE 具有微創、術后恢復及時等優點，并且能通過提高腫瘤區的給藥濃度提高治療效率[11]。但是，由于栓塞材料和操作的限制，無法完全達到對腫瘤的完全栓塞，中遠期療效不理想。有研究顯示，TACE術后患者的中位生存期為34個月，而5年的生存率僅26%[12]。術后新生腫瘤血管的側支循環形成是腫瘤復發的重要因素之一，VEGF及其受體介導的信號通路是調控血管生成的重要因素，其中VEGF-2是影響肝癌復發的重要因子[13]。栓塞血管后由于血管微環境缺氧使得VEGF高表達，這提示TACE聯合VEGF抑制劑或可以阻止腫瘤血管新生，從而達到預防癌癥復發的目的。武健等[6]研究發現，在與單純 TACE治療相比，阿帕替尼聯合TACE治療中晚期原發性肝癌可獲得更好的中遠期療效。但是在大多數研究中[14-16]，并沒有針對阿帕替尼臨床用藥劑量的研究。因此，本研究設立兩個不同劑量阿帕替尼聯合TACE的觀察組，探討兩者的療效差異。

本研究結果顯示，觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組患者在TACE術后分別服用550 mg/次、300 mg/次的阿帕替尼，兩組治療后6個月和12個月的ORR、中位生存期均優于對照組(P<0.05)，提示中晚期原發性肝癌患者TACE術后服用阿帕替尼可獲得更好的中遠期療效。但是，兩個觀察組之間ORR、中位生存期差異均無統計學意義(均P>0.05)，這可能與酶結合位點的有限性有關。阿帕替尼體內作用機制是高度選擇性競爭VEGF-2的三磷酸腺苷結合位點，一旦與位點結合，酶的活性中心不能再結合底物，致使阿帕替尼無法再與其結合。這提示阿帕替尼可能存在有效抑制濃度恒定的現象，即在低底物濃度時抑制作用明顯，但濃度增大并不會改變抑制作用。本研究中，兩個觀察組的血壓升高、手足反應、蛋白尿、腹瀉的發生率高于對照組(均P<0.05)。高血壓是阿帕替尼相關不良反應，其原因是一氧化氮生物利用度降低后導致內皮功能障礙，給予藥物干預可恢復正常[17-19]。研究表明，手足皮膚反應等皮膚毒性是接受抗VEGF抗體藥物治療的主要副作用，治療結束后副作用消失[20]。

綜上所述，與單純TACE相比，TACE術后聯合阿帕替尼治療中晚期原發性肝癌的中遠期療效更佳，且與阿帕替尼劑量可能關系不大。然而本研究納入的樣本數較少，是為回顧性研究，仍需更大樣本的前瞻性研究來進一步證實所得結論。