乳腺原發性鱗狀細胞癌與三陰性乳腺癌臨床特征、治療及預后的比較

李浩，廖小麗，喻朝霞

(1.安慶市第一人民醫院 普外科，安徽 安慶 246004；2.廣州醫科大學附屬第三醫院 乳腺外科，廣東 廣州 510150；3.安慶市第一人民醫院 病理科，安徽 安慶 246004)

乳腺原發性鱗狀細胞癌 (pure primary squamous cell carcinoma，PPSCC)由Troell于1908年首次提出并描述為一種特殊類型的浸潤性癌，屬于一種化生性乳腺癌，臨床較少見，占所有浸潤性乳腺癌的0.06%～0.2%。由于乳腺超聲和鉬靶攝片等影像學檢查對該病檢測的特異性較差，其容易誤診。鑒于該病的臨床特征和最佳治療方式及預后仍存在爭議，且國內外關于乳腺PPSCC的研究大多是孤立的案例報告或小案例系列[1-7]，本研究通過回顧性分析作者所在兩家醫院收治的15例乳腺PPSCC患者的臨床資料，與同期收治的30例三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)患者的資料進行比較，并結合文獻復習，分析乳腺PPSCC的臨床特征、治療及預后，以期為乳腺PPSCC臨床治療積累經驗，從而改善預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取安慶市第一人民醫院普外科和廣州醫科大學附屬第三醫院乳腺外科2008年1月至2017年12月收治的15例(前者4例、后者11例)病理診斷為乳腺PPSCC的女性患者，設為病例組，同期兩家醫院收治的30例(前者17例、后者13例)TNBC患者設為對照組。

1.2 納入標準

1.2.1 病例組納入標準 (1) 標本經兩位病理科醫生雙盲法進行病理切片檢查，根據WHO(2012)診斷標準確診為乳腺PPSCC，乳腺腫瘤中鱗狀細胞癌成分>90%；(2) 腫瘤與表皮結構無關；(3) 不存在其他臟器或組織(皮膚、口腔、食管、子宮頸等)的PPSCC，排除乳腺以外PPSCC轉移的可能。

1.2.2 對照組納入標準 乳腺腫瘤經免疫組化檢查，結果雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子2(HER-2)均為陰性。

1.3 排除標準

1.3.1 病例組排除標準 (1) 存在任何與鱗狀組織相關的導管癌；(2) 有嚴重心血管、內分泌等系統的內科合并癥。

1.3.2 對照組排除標準 (1) 有嚴重心血管、內分泌等系統的內科合并癥；(2) 存在遠處轉移(肺、骨、肝、腦等部位)。

1.4 研究方法

對兩組臨床資料包括隨訪結果進行回顧性分析，比較兩組患者臨床特征、治療方案及復發轉移情況的差異。對沒有復發或進展的幸存患者的數據在最后一次隨訪時進行確認。生存時間指診斷日到最后一次接觸或死于該疾病的時間間隔。

1.5 統計學處理

使用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用卡方檢驗、Fisher確切概率法，使用Kaplan-Meier方法計算手術后的3年無病生存率(DFS)及5年總生存率(OS)，并通過Log-rank檢驗評估生存曲線的差異。所有分析均使用R語言軟件包進行，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例組乳腺腫瘤情況

病例組患者體檢均可觸及乳房腫塊，并均進行了乳腺鉬靶和乳腺超聲檢查。所有病灶均為單發，無微鈣化灶。病理診斷均為PPSCC。大體上原發癌灶大小為15～100 mm，平均(43.0±28.47)mm，無包膜，邊界不清，部分可見囊腔形成。鏡下PPSCC全部由鱗狀細胞構成，癌細胞呈巢狀、片狀、條索狀或彼此相連的索條等多種排列方式，癌巢間質中有大量纖維組織分隔，細胞間有間橋、不同程度的角化，可形成角化珠，核分裂象較少見(圖1)。

圖1 乳腺PPSCC鏡下觀 A.可見泡狀核、非典型細胞 HE×40；B.癌細胞的ki-67抗體 DAB×10；C.與侵入基質的單個腫瘤細胞中的角蛋白反應 DAB×10；D.與腫瘤細胞的角蛋白呈彌漫、強陽性反應 DAB×5

2.2 兩組患者臨床特征比較

兩組患者臨床特征的比較見表1。兩組平均體質指數、病例在不同體重間的分布情況、絕經后狀態、更年期激素治療史、乳腺癌家族史、子宮內膜癌個人史、結腸癌個人史、卵巢癌個人史、腋窩淋巴結陽性狀態及腫瘤組織學分級方面比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。病例組平均年齡比對照組年長，腫瘤直徑較對照組大。

表1 兩組患者臨床特征的比較

2.3 兩組患者治療方式比較

見表2。兩組患者在接受手術方式、是否進行腋窩淋巴結清掃以及是否接受化療、內分泌治療、新輔助化療(NAC)、放療方面比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。手術方式：病例組9例選擇了乳房根治術，6例選擇了保乳術；對照組19例選擇了全乳腺癌切除術，11例選擇了保乳術；所有手術患者均接受輔助放射治療。病例組盡管激素受體狀態均為負值，但仍有2例患者接受內分泌激素治療，與對照組未接受激素治療相比，療效差異無統計學意義。

表2 兩組患者治療方式的比較 例

2.4 兩組患者復發情況比較

所有患者均獲得隨訪數據，中位隨訪時間60個月。隨訪期間，病例組有5例(33.3%)復發，復發時間1～6個月，平均3個月，中位時間3.5個月；對照組有3例(10.0%)復發，復發時間1～116個月，平均18個月，中位時間13個月。兩組復發平均時間和中位時間差異均有統計學意義(P值分別為0.014和0.032)。

2.5 兩組患者轉移情況比較

術后兩組患者局部轉移(LRR)、遠處轉移(DM)、局部與遠處同時轉移(LRR+DM)、對側乳腺癌轉移(CBC)方面差異均無統計學意義，見表3。

表3 兩組患者轉移情況比較 例

2.6 兩組患者生存情況比較

隨訪期間，病例組因復發死亡3例，中位生存期為4.32年，中位無病生存期為4.17年。3年DFS為57.3%，較對照組的67.5%差異有統計學意義(P=0.036)；5年OS為45.1%，較對照組的62.4%差異也有統計學意義(P=0.04)。見圖2、3，提示病例組較對照組預后更差。

圖2 兩組患者DFS曲線

圖3 兩組患者OS曲線

3 討 論

乳腺PPSCC發病率僅占同期乳腺癌的不足0.1%[8]。目前乳腺PPSCC的診斷基本采用2012年WHO乳腺腫瘤組織學分類標準：(1) 乳腺腫瘤中鱗狀細胞癌成分>90%；(2) 必須與表皮結構無關；(3) 不存在其他臟器或組織(皮膚、口腔、食道、子宮頸)的原發性鱗狀細胞癌，排除乳腺以外其他來源鱗狀細胞癌轉移的可能[9-10]。關于乳腺PPSCC的許多報道包含了不同比例的鱗狀細胞癌和腺癌，極少數乳腺PPSCC是“純粹的”， 進一步模糊了該疾病的診斷。在過去20年中，文獻報道的相關研究在患者納入標準甚至乳腺PPSCC的定義方面有很大差異。有研究者[6]報道了12例乳腺“PPSCC”患者接受手術治療，12個術后標本組織病理學檢查發現只有3個(25%)為PPSCC。

乳腺PPSCC免疫組化特征往往呈三陰性。Hennessy等[11]報道ER陽性病例僅占12%，PR陽性占9%，HER-2陽性為6%。本研究中15例ER、PR 陽性率均為0，HER-2表達率為8%。HER-2的過表達在乳腺PPSCC中相當罕見，與文獻報道[7]相符。激素受體陽性率低可解釋其惡性程度高的原因。

乳腺PPSCC患者確診時通常已經發展到晚期階段，以往研究顯示，腋窩淋巴結轉移的發生率相對較低，為10%～30%[12]。

鑒于該疾病的發病率較低，目前尚未見到隨機對照或前瞻性研究，其流行病學、最佳診斷、評估管理及預后仍不清楚。關于NAC對乳腺PPSCC患者作用的文獻報道很少，最近有研究表明，艾日布林NAC可用于治療乳腺PPSCC婦女[13]。到目前為止，尚未建立PPSCC的輔助化療方案[14]。大多數研究者建議乳腺PPSCC的輔助化療應遵循浸潤性導管癌的治療原則，但也有研究者認為PPSCC的生物學行為對常規乳腺化療更具攻擊性和難治性，并建議使用鉑類化療法，因為鉑類化療法應用于其他部位的鱗狀細胞腫瘤有一定的療效[15]。除此之外，乳腺PPSCC術后放射治療的作用尚不清楚，但由于局部復發的高風險，對行保乳術治療的患者，術后通常常規進行放療[16]。但有研究者認為，對PPSCC放射治療是無效的，因為鱗狀細胞癌對放射治療有抵抗作用[17]。

本研究中乳腺PPSCC患者局部復發發生較早，早于TNBC患者，與大多數相關研究結果相同。局部復發及遠處轉移發生時間與患者死亡率相關。本研究15例PPSCC的3年DFS和5年OS分別為57.3%和45.1%，與文獻報道的34%～63%和40%～67%[18]一致。乳腺PPSCC的預后目前仍有爭議，某些研究表明不予過多的臨床干預可能會獲得相對良好的預后[19]。文獻報道腫瘤大小和淋巴結受累是最重要的預后因素[8, 19]，本研究顯示淋巴結受累也是預后不良的一個因素。5年以后轉移復發非常稀少，超過90%的轉移出現在前5年，大多數是肺、骨、腦或肝轉移[20]。盡管進行了手術和放療等，但乳腺PPSCC局部區域和遠處復發仍然頻繁，死亡率較高。這種罕見實體腫瘤的早期診斷和治療對預后至關重要。

本研究提示，乳腺PPSCC盡管免疫組化特征往往呈三陰性，但其預后較TNBC更差。本研究納入病例樣本較少，期待未來進行更大規模多中心的前瞻性研究，以闡明乳腺PPSCC的病理生理機制和臨床行為，識別出風險因素，加強對這種罕見侵襲性腫瘤的管理，從而改善預后。建立國家報告系統和結果登記或許將有助于調查這種罕見疾病。