基于“味性化味一網絡靶點一分子對接”的藏藥五味麝香丸治療“真布”病的作用機制研究

文成當智 張云森 仁真旺甲 才讓南加 貢保東知 切尼項毛 才讓吉 剛煥晨雷 張藝

中圖分類號R29;R285

文獻標志碼A

文章編號1001-0408（2020）02-0164-09

DOI

10.603 9/j .issn.1001-0408.2020.02.08

摘要 目的：探討藏藥五味麝香丸治療“真布”病（即類風濕性關節炎）的可能機制。方法：以《四部醫典》《衛生部藥品標準（藏藥）》《晶珠本草》為依據，搜集五味麝香丸的組方、劑量及顯味，構建矢量結構模型，從六味、三化味、十七效等層面分析該方的藥性，并利用Gephi 0.9.2復雜網絡軟件構建其治療“真布”病的“組方一藥性一疾病”網絡。利用中藥系統藥理學分析平臺、有機小分子生物活性數據庫檢索五味麝香丸的有效成分，并利用BATMAN-TCM網絡藥理學研究平臺預測有效成分對應的靶標蛋白，借助ETCM數據庫檢索“真布”病的相關靶標蛋白;在篩選兩者共同靶標的基礎上，利用DAVID 6.8生物信息學資源數據庫進行基因本體（GO）分析和KEGG通路富集分析，使用Cytoscape 3.7.0軟件構建五味麝香丸一“真布”病一靶標一通路網絡并進行網絡拓撲學分析，以篩選核心靶標。以Glide score為評價指標，利用Maestro Version 11.1.011軟件將上述核心靶標與五味麝香丸有效成分進行分子對接。結果與結論：五味麝香丸含訶子、鐵棒錘、木香、藏菖蒲和人工麝香，以訶子劑量最高。該方六味以苦、甘為主，三化味以苦化味為主，十七效以鈍、涼、重等為主，主要對治銳、熱、輕等二十種特性。“組方一藥性一疾病”網絡中，十七效與二十種特性之間邊權重值較大的為涼效一熱性、鈍效一銳性、重效一輕性、稀效一臭性（邊權重值≥430）等。共得到五味麝香丸有效成分潛在靶標2 306個，“真布”病相關靶標211個;兩者共同靶標32個，其對應的有效成分共29種。GO分析共預測到52條相關結果，共同靶標主要位于胞外區、細胞核等部位，以免疫反應、炎癥反應、細胞因子活性等生物學過程和分子功能為主。KEGG富集結果顯著的有31條（P<0.05），涉及腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、癌癥途徑等信號通路。五味麝香丸一“真布”病一靶標一通路網絡中，含有效成分、靶標、通路節點94個、邊460條;TNF、自殺相關因子（FAS）、白細胞介素6（1L6）、IL10、自殺相關因子配體超家族成員6（FASLG）、前列腺素內過氧化物合酶2（PTGS2）、IL1B等是該網絡中的核心靶標，分別與奎寧酸、百里酚、去氫表雄酮、諾卡酮等有效成分以范德華力、氫鍵、疏水作用力、Pi-cation鍵等連接，發揮治療“真布”病的作用。

關鍵詞 藏藥;五味麝香丸;真布;類風濕性關節炎;味性化味;網絡藥理學;分子對接

類風濕性關節炎（RA）在藏醫中稱為“真布”（藏語： ）。藏醫治療“真布”病具有悠久的歷史和顯著的療效[1]。藏醫認為，“真布”是由黃水病變引起，其病理機制為三胃火失衡、糟粕入肝，進而影響變色赤巴功能，使未完全分離的血液進入膽囊，導致黃水遍于全身，并在關節淤積，誘發“真布”病（發病機制見圖1）;此外，疫熱、勞累、寧尼（意為白天嗜睡）等亦可引起赤巴熱遍布全身，是“真布”病的另一誘因[2]。“真布”病在我國患病率很高，且持續處于較高的發病水平，具有致殘率高和可引起多器官、多系統疾病等特點嘲。藏藥五味麝香丸（藏語： ）始載于《四部醫典》，現收載于2015年版《中國藥典》（一部）[3]，由訶子（去核）、木香、人工麝香、鐵棒錘（又名黑草烏）、藏菖蒲等5味藥材組合而成，主治“森”（意為微生物）引起的熱癥，如痤瘡、疫熱、疼痛、咽峽炎等，尤其對黃水所致疾病具有良好療效，但目前關于該方治療“真布”病的藥性及作用機制尚缺乏深入研究。為此，本課題組構建了“味性化味一網絡靶點一分子對接”三位一體的研究模式，擬從“方劑一藥物一靶標一通路”等層面分析五味麝香丸治療“真布”病的作用機制，以在傳統藏藥藥性與現代網絡靶點間建立聯系，提高藏藥方劑研究的系統性。

1 資料與方法

1.1 藥性分析

1.1.1 數據來源以《四部醫典》、《衛生部藥品標準：藏藥》[4]、《晶珠本草》為依據，搜集五味麝香丸的組方、劑量、顯味（即藥味）。

1.1.2 矢量結構模型構建 以組方矢量（B）、劑量矢量（T）、配伍矢量（D）等3種影響方劑藥性的矢量為基礎，應用前期研究中構建的藏藥藥性分析方法，即應用方劑組方六味比值公式[6]計算五味麝香丸中5種組方藥材的六味比值（Y），Y=X/[n+（n-l）+（n-2）+（n-3）+（n-4）+（n-5）]，式中，“Y表示藥味遞減間隔，“X”表示顯味比例（本研究設顯味占0.9、隱味占0.1），“n”表示顯味記載味數且1≤n≤6;應用“味性化味”矢量結構模型[5]計算方劑整體的六味比值（Rm），R=∑（B1TiD1+B2TD2+……

+BnTnDn），式中，“Rm”表示六味之某一味的比值總和，“n”表示方劑組方藥物個數。根據六味與十七效的關系，計算十七效比值，并根據《四部醫典》記載的六味、三化味、八性、二十種特性等的關系分析上述指標的相應比值。所得各比值越高，表明所對應的藥性越強[嘲。

1.1.3 網絡構建取“1.1.2”項下所得五味麝香丸的六味、三化味、八性、十七效等比值，根據十七效與二十種特性的關系，計算二十種特性與三因等數據，導入Ge-phi O.9.2復雜網絡軟件，采用“FaceAtlas 2”模塊，并根據不同屬性進行修正，構建五味麝香丸治療“真布”病的“組方一藥性一疾病”網絡（網絡中，節點代表方劑組方藥材與疾病之間的潛在藥性，邊代表兩者的內在關聯）;在統計模塊中分析邊權重值，即節點之間的關聯強度。

1.2 網絡靶點分析

1.2.1 五味麝香丸有效成分及靶標篩選借助中藥系統藥理學分析平臺數據庫（TCMSP，http：//ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php）、有機小分子生物活性數據庫（Pub-Chem，https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）等，檢索五味麝香丸組方藥材的有效成分及其結構信息，以口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18為篩選條件[6]，將篩選結果的“sdf格式文件導入BATMAN-TCM網絡藥理學研究平臺（http：//bionet.ncpsb.org/batman-tcm/），預測上述有效成分的對應靶標蛋白，并借助ETCM數據庫（http：//www.nrc .ac.cn/9090/ETCM/index.php/Home/Index/index.html）檢索“真布”病的相關靶標蛋白。

1.2.2 共同靶標篩選應用Excel 2016中的“SUMIF”“VLOOKUP”等函數，篩選五味麝香丸的有效成分和“真布”病的靶標蛋白，獲取二者的共同靶標。

1.2.3 網絡構建與機制分析將“1.2.2”項下所獲共同靶標導入DAVID 6.8生物信息學資源數據庫（https：//da—vid.ncifcrf.gov/）中進行“五味麝香丸一‘真布病一基因”的基因本體（GO）和KEGG通路富集分析;使用Cytoscape3.7.0軟件構建“五味麝香丸一‘真布病一靶標一通路”網絡，并進行可視化展示和網絡拓撲學分析。網絡中，節點代表化合物、靶蛋白、通路，邊代表化合物一靶標一通路之間的相互關聯。應用該軟件中的“Network analyzer”功能，計算網絡節點度值（該值反映了網絡中與某節點相連邊的數量），并選擇網絡中的核心靶標（節點度值≥11）進行分子對接[7]。

1.3 分子對接分析

1.3.1 數據來源將“1.2.3”項下所得核心靶標導人生物大分子空間結構（PDB）數據庫（http：//www.rcsb.org），并下載其“pdb”格式文件;應用ChemBi0 3D UItra 14軟件對與核心靶標相關的五味麝香丸有效成分結構進行優化。

1.3.2 分子對接應用Maestro Version 11.1.011軟件的“Protein preparation wizard”插件對核心靶標進行對接預處理，通過“OPLS-2005力場”進行能量優化，在中性條件下加氫，優化氫鍵，優化均方根平均差（RMSD）至0.03 nm;以核心靶標活性空腔為對接中心，使用該軟件的“Glide/receptor grid generation”模塊生成格點文件;利用該軟件的“LigPrep”模塊建立小分子包裹，通過“OPLS-2005力場”進行能量優化，獲得小分子配體;采用該軟件的“Glide/ligand docking”插件將上述處理好的配體和靶標進行分子對接，為柔化配體非極性部分的電勢，將比例因子設置為0.80，局部電荷階段值設置為0.15，每個配體保留5 000個姿勢，作為對接的初始階段，選擇“標準精度（SP）柔性對接”，進行對接后將能量最小化，設“拒絕最小姿勢”的能量閾值為0.50 kcal/mol（1 cal=4.19 J），對接效果評價采用“Glide score”評分功能。該評分以“Chem score”為基礎，且包含了一個空間沖突項，并添加了其他獎罰項[如隱極性項（根據薛定諤設計來懲罰靜電失配）、酰胺扭轉項、疏水封閉項和排除體積項]，可作為評價化合物與蛋白結合能力的綜合性指標。將對接分子的Glide score絕對值由高到低進行排序，以陽性對照藥和自身配體作為參考;若無，則參考Glide score絕對值>5[5-9]。

2 結果

2.1 藥性分析結果

2.1.1 組方和劑量五味麝香丸中，訶子的組方劑量最高，其次為鐵棒錘;藥味以苦味為主，詳見表1。

2.1.2 藥性分析根據“味性化味”矢量結構方程，推算五味麝香丸的六味藥性和三化味藥性，發現該方六味以苦、甘為主，三化味以苦化味為主，十七效以鈍、涼、重等為主，八性以涼為主，主要對治銳、熱、輕等二十種特性，詳見表2、表3、圖2（表3、圖2中，“*”表示赤巴之輕）。

2.1.3 構建“組方一藥性一疾病”網絡根據六味、十七效、二十種特性、三因等的關系，構建五味麝香丸治療“真布”病的“組方一藥性一疾病”網絡，發現十七效與二十種特性之間邊權重值較大的為涼效一熱性、鈍效一銳性、重效一輕性、稀效一臭性（邊權重值≥430）等。其中，涼效和鈍效、稀效等主要來自訶子的澀味、木香的苦味等，重效主要來自鐵棒錘的甘味等;主要通過鈍效、涼效、稀效對治銳、熱、臭等赤巴的特性來調整病癥，詳見圖3（圖中，“&”為八性，“*”為十七效，“#”為二十種特性;“sx”為麝香，“hz”為訶子，“mx”為木香，“tbg”為鐵棒錘，“zcp”為藏菖蒲）。

2.2 網絡藥理學分析結果

2.2.1 五味麝香丸一“真布”病一基因的GO分析結果共得到有效成分潛在靶標2 306個，“真布”病相關靶標211個;二者共同靶標32個，其對應的有效成分共29種。經GO分析，共預測到兩者共同靶標的52條生物學功能相關結果。其中，生物學過程以免疫反應、炎癥反應、RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的陽性調控、參與凋亡過程的半胱氨酸型內肽酶活性的激活等為主;分子功能以細胞因子活性、花生四烯酸結合等為主;細胞部位以胞外區、細胞核、細胞外間隙等為主，其中富集基因數較多的15條生物學功能見表4。

2.2.2 五味麝香丸一“真布”病一基因的KEGG通路富集分析結果兩者共同靶標共篩選出KEGG富集通路33條，其中P<0.05的有31條。腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、癌癥通路、細胞因子一細胞因子一受體相互作用等15條通路富集的基因數≥3，詳見表5（按富集基因數量由多到少排列）。

2.2.3 五味麝香丸一“真布”病一靶標一通路網絡構建的五味麝香丸一“真布”病一靶標一通路網絡詳見圖4（圖中，“▲”表示有效成分，“◆”表示靶標蛋白，“●”表示通路;MIF為巨噬細胞移動抑制因子，FAS、FASLG為自殺相關因子及其配體超家族成員6，IL1B、IL1O、IL6為白細胞介素亞型，BDKRB2為緩激肽B2受體，NOD2為核苷酸結合寡聚域樣受體2，SLC22A6為人類有機陰離子轉運蛋白1，PTGS2為前列腺素內過氧化物合酶2，GNAS為鳥苷酸結合蛋白活性刺激肽，PIK3RI為磷脂酰肌醇3激酶調節亞基1，TNFSF11為腫瘤壞死因子配體成員11，COMT為咖啡酸-O-甲基轉移酶，LRRC8A為富含亮氨酸重復蛋白8A，TCF3為T細胞因子3，RAGI、RAG2為重組激活基因蛋白亞型，TNFAIP3為腫瘤壞死因子cc誘導蛋白3，HPRTI為次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶1，APOE為載脂蛋白E，GDF5為生長分化因子5，TRPV1為瞬時受體電位香草酸受體1，PTPN2為非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶2，S1OOA8、S1OOA9為血清S1OO鈣結合蛋白A8、A9，ALOX5AP為5一脂氧合酶激活蛋白，COLIA1為膠原蛋白I，PLA2G1B為磷脂酶A2 IB，COL5A1為人V型膠原al鏈，ALOX5為人花生四烯酸5一脂加氧酶）。由圖4可見，該網絡共含共同靶標相應有效成分、靶標、通路等節點94個、邊460條。

“五味麝香丸一真布病一靶標一通路網絡”靶標的節點度值詳見表6。由表6可見，TNF、FAS、IL6、IL1O的節點度值較高，可能是五味麝香丸治療“真布”病的核心靶標。

2.3 分子對接結果

選擇網絡節點度值≥11的7個核心靶標（TNF、FAS、IL6、IL1O、FASLG、PTGS2、IL1B）與五味麝香丸的29種有效成分進行分子對接，結果見表7（表中，“一”表示無對應Glide score;有3種成分Glide score的絕對值小于自身配體或小于5，故未列出）、圖5（對接結果以Glide score絕對值最高的為例）。

奎寧酸可與FASLG、IL6很好地結合，Glide score分別為- 5.932、- 6.703，且該化合物與IL6結合的Glidescore絕對值大于IL6陽性對照藥穿心蓮內酯的Glidescore（-4.283）絕對值。從2D和3D構象可見，奎寧酸可分別與FASLG、IL6的Loop區中的氨基酸殘基形成6個氫鍵，并完全處于兩個靶標的疏水Loop區內，表明該化合物主要通過范德華力和氫鍵的方式與這兩個靶標結合。

百里酚與FAS、IL1B的結合親和力較強，Glide score分別為-4.231、-6.383，其絕對值分別大于FAS自身配體和IL1B陽性對照藥米諾環素的Glide score（-4.012、- 4.954）絕對值。從2D和3D構象可見，百里酚可與FAS中的氨基酸殘基Arg55形成Pi-cation鍵、與Gly66形成氫鍵;與IL1B中的Lys65形成氫鍵;此外，由于各鍵定向力（如結構中羥基、氨基等強吸電子基或苯環等供電子基）的差異，導致化合物在結合區域中的位置構型發生了一定的變化，從而影響整個蛋白的構型。

去氫表雄酮與PTGS2、TNF的親和力尚可，Glidescore分別為-7.313、-6.821，但其絕對值均略小于靶標的自身配體的Glide score（- 10.182、- 6.954）絕對值。從2D和3D構象可見，去氫表雄酮僅與TNF中的TyrB151形成1個氫鍵;此外，去氫表雄酮雖未與TNF、PTGS2形成大量氫鍵，但化合物整體處于兩個靶標的疏水Loop區內，提示氨基酸和化合物自身的疏水作用力同樣可使配體與靶標穩定結合。

諾卡酮與IL10結合的Glide score為-6.428。兩者的結合較為特殊，其既未生成氫鍵，也無共軛等相互作用力，原因可能與IL10蛋白結構較為簡單有關。但從兩者結合的3D構象可見，諾卡酮位于IL10的3個cc螺旋鏈中，處于氨基酸最為豐富的位置，且位于適于結合的疏水空腔內，故兩者的結合較為穩定。

3 討論

藏醫認為“真布”病是由于久居濕地、食用涼黏膩性食物等外因引起三胃火失衡，逐漸導致關節部位“三火”功能紊亂而引發，其病機由培根偏盛逐漸轉化成赤巴偏盛[10]。本研究以“味性化味”理論分析五味麝香丸的藥性，發現該方在六味中苦、甘、澀味偏盛，累計占比超過70%;這三味均屬涼性，皆具有對治赤巴的作用，且甘味也有克制隆的作用。三化味中苦化味占62.0%，根據三化味與三因的關系，提示該方經三胃火消化后涼性增強，藥性峻烈，可對治極度偏盛性赤巴。十七效以鈍、涼、重、稀、糙等為主，其中鈍、涼、稀等可對治銳、熱、臭（有“稠”之寓意）等赤巴特性引起的生瘡糜爛、熱性病癥、津血黏稠等病機，重可對治輕等隆特性引起的觸覺敏感、游走性疼痛等，而糙可對治粘柔等培根特性引起的微管污垢增多、脈絡堵塞等病機。因此，五味麝香丸的藥性有效對治“真布”病的局部熱癥、黃水沉積、微管堵塞等赤巴性病機，可見藏醫治療“真布”病不僅考慮了病機的發源，還注重三因的盛衰和熱寒的平衡。從“味一化味一性一效”的“味性化味”組合視角來看，該方具有“苦甘澀味一苦化味一重涼性一涼鈍稀重效”藥性組合，對治“熱銳臭一赤巴一熱”的疾病特性組合，形成藥性組合與特性組合的軸承關系，從“真布”病的熱寒、三因、二十種特性等層面進行多層次、多維度治療，有效揭示了五味麝香丸治療“真布”病的藥性途徑，也初步揭示了藏醫治療慢性熱性疾病的隱形規律。

本研究以維持機體平衡的基因網絡作為整體、以五味麝香丸有效成分與“真布”病的共同靶標為切入點，利用網絡藥理學方法分析發現，五味麝香丸的有效成分主要集中在胞外區、細胞核、細胞外間隙等部位，主要通過TNF信號通路、細胞因子一細胞因子一受體相互作用等信號通路，細胞因子活性、花生四烯酸結合等分子功能以及免疫反應、炎癥反應等生物學過程來發揮治療“真布”病的作用。網絡拓撲學分析共篩選出TNF、FAS、IL6、IL10、FASLG、PTGS2、ILIB等7個核心靶標。

本研究進一步將上述7個核心靶標與五味麝香丸的29個有效成分進行分子對接，有26個成分可與靶標實現對接;奎寧酸、百里酚、去表雄酮、諾卡酮可與FASLG、IL6、ILIB等核心靶標較好地連接。其中，TNF信號通路可促使促炎癥細胞因子（IL1B）、趨化因子、生長因子和TNF-a本身等編碼基因的表達，從而放大機體炎癥反應和免疫效應[11-12]。TNF在炎癥發生過程中具有核心作用，其主要由巨噬細胞、內皮細胞和成纖維細胞分泌，是“真布”病治療的靶標之一。過度分泌的TNF-a可刺激白細胞浸潤，活化內皮細胞生成血管，并誘導細胞因子、趨化因子、黏附分子以及基質酶的生成，從而導致滑膜炎癥反應和關節破壞[13-14]。此外有研究發現，TNF-α能激活NF-KB，后者活化后不僅可增強TNF-a、IL6、黏附分子等編碼基因的轉錄水平，還可借助其與炎癥因子間的正反饋效應使炎癥反應和機體損傷持續惡化;同時，NF-KB還與血管翳形成和軟骨侵蝕密切相關[15-16]。本研究分子對接結果顯示，麝香的有效成分去氫表雄酮和百里酚分別可通過范德華力和疏水作用力與TNF、IL1B結合，從而影響靶標的活性。FAS是一種存在于多種細胞系中的細胞表面受體分子，FASLG為其配體。FAS/FASLG系統凋亡障礙可產生大量的自身抗體，使關節組織細胞異常增殖，從而引發炎癥反應，最終誘發“真布”病[17-18]。本研究分子對接結果顯示，訶子的有效成分奎寧酸可與FASLG Loop區中的氨基酸殘基形成6個氫鍵，麝香的有效成分百里酚可與FAS的氨基酸殘基形成Pi-cation鍵、氫鍵，可能是該配體活性下調的主要原因。IL6水平變化與“真布”病免疫炎癥和骨質破壞密切相關，且在造血過程中也具有重要作用[19-20]。IL6可誘導上皮細胞增殖形成血管翳;同時可作用于內皮細胞表面以激活黏附分子，從而誘導肝細胞合成多種急性時相蛋白，驅動B細胞分化并產生免疫球蛋白、類風濕因子，激活效應T細胞以及抑制調節性T細胞的反應[2l]。當生長因子和IL6等分泌異常時，破骨細胞和成骨細胞間的平衡被打破，從而造成骨破壞，其水平高低可間接反映“真布”病患者的病情嚴重程度[22]。本研究分子對接結果顯示，訶子的有效成分奎寧酸可與該靶標Loop區中的氨基酸殘基形成6個氫鍵，這可能是IL6水平變化的原因之一。PTGS2是一種誘導因子，在炎癥介質、細胞因子、促癌劑、激素等因素誘導下表達，可催化產生前列腺素等具肝毒性的炎癥介質，是炎癥發生的重要環節，在免疫調節、炎癥反應、脂質代謝、細胞凋亡等生物過程中具有至關重要的作用[23-24];同時，PTGS2也是自發性關節炎的主要相關因子，與“真布”病的發生相關[26]。本研究分子對接結果顯示，麝香的有效成分去氫表雄酮與PTGS2的Glide score為-7.313，親和力強，且結合位點位于Loop區，可通過疏水作用調節靶標的活性。ILIO為抗炎細胞因子，可拮抗NF-KB信號通路的活性進而發揮抑制炎癥反應的作用，同時還可對部分炎癥反應起到負調控作用[26]。本研究分子對接結果顯示，木香的有效成分諾卡酮可與IL10較好地結合，雖未見氫鍵、共軛等相互作用力，但該化合物可通過靶標cc螺旋鏈中的疏水空腔與IL10穩定結合，從而達到增加IL10分泌、抑制炎癥反應的目的。

綜上所述，TNF、FAS、IL6、IL10、FASLG、PTGS2、IL1B等可能為五味麝香丸治療“真布”病的核心靶標，分別與奎寧酸、百里酚、去氫表雄酮、諾卡酮等有效成分以范德華力、氫鍵、疏水作用力、Pi-cation鍵等連接，發揮治療作用。本研究基于藏藥藥性理論，結合前期研究構建的“味性化味”矢量結構模型，并應用網絡靶點和分子對接等分析方法，對藏醫常用方劑五味麝香丸治療“真布”病的作用機制進行了多維度、多層次分析，對藏藥方劑的藥性分析和臨床應用具有積極意義，可為揭示藏醫思維的科學價值和傳承臨床用藥的內在規律提供理論支撐。但本研究僅借助網絡藥理學和分子對接等生物信息學方法對五味麝香丸治療“真布”病的作用機制進行預測，暫未能進行細胞、動物等生物學驗證，因此本課題組將繼續匯總并研究藏醫古籍記載的五味麝香丸不同配伍劑量的藥性并進行多成分一多靶點一多通路的生物學驗證，從而實現五味麝香丸的“劑量定位一臨床定位”。

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（收稿日期：2019-06-20修回日期：2019-11-25）

（編輯：張元媛）

△基金項目：國家重點研發計劃中醫藥現代化研究重點專項（No.2017YFC1703904）;國家教育部“藏羌彝走廊民族醫藥傳承與創新的大數據共享模式研究”（No.16XJC850001）

* 博士研究生。研究方向：藏醫藥基礎與信息化。E-mail：wenchengdangzhi@aliyun.com

#通信作者：講師。研究方向：藏醫藥教學及現代化。E-mail：417568314@qq.com