類風濕性關節炎發病機制的研究進展

王榮愛

【摘要】類風濕性關節炎屬于臨床一種常見的多發性疾病，其中又以對稱性關節炎癥為主，并且，隨著病情的發展極有可能并發肢體嚴重畸形的全身性疾病。當前，國內外臨床研究關于類風濕性關節炎的發病機制還沒有形成統一認識。類風濕性關節炎患者的臨床表現有許多異同性，無論是病情程度抑或預后效果均有所不同。文章從類風濕性關節炎病情發展階段相關的免疫細胞、免疫因子等方面對其發病機制展開研究。

【關鍵詞】類風濕性關節炎；發病機制；研究進展

類風濕性關節炎的病理改變主要在于患者伴有關節滑膜慢性炎癥，對關節軟骨、軟骨下骨、韌帶等今夕破壞，并致使其關節出現畸形，甚至功能喪失。一般認為，病癥的致病因素主要和遺傳、環境、感染等密切相關。該病的發病機制非常復雜，如今，臨床對其理論的研究始終在發展階段，還沒有共識的意見。主流觀點是，該病屬自身免疫性疾病，因此，其免疫細胞、免疫因子都對該病的發展有著決定性的影響。深入研究發病機制，是為后期進行診療提供全新思路的一種發展路徑。

1類風濕性關節中的細胞水平

1.1 T細胞

類風濕性關節炎患者滑膜組織及其滑膜液內存在很大數量的T細胞，這也直接表明T細胞聚集是類風濕性關節炎重點參與部分。APC和CD4+細胞的協同作用之下，最終致使類風濕性關節炎病癥的產生。TPA、MHCII以及TCR的相互結合，之后經過巨噬細胞的被激活與發展，釋放出現促炎性細胞因子，例如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-a。

Treg有免疫調節和抑制的效果，CD4+CD25+調節性T細胞屬其中最為關鍵的部分。經溫博，曾升平發現，在沒有得到臨床有效治療或病情并未顯效的患者外周血中，其數量會相對減少，該細胞的數量和病情水平屬負相關。這也表明，CD4+CD25+調節性T細胞是類風濕性關節炎病情發展中的關鍵因素。另外，臨床還發現，在早期沒有得到治療的患者中的Treg細胞數量比健康人群有所下降，在病情得以有效治療后，其數量愈健康人群基本一致。因而，基本可確定，Treg細胞水平對類風濕性關節炎的診療及病程有較強的借鑒意義，類風濕性關節炎患者Treg細胞水平如果面臨弱化，則可能會導致慢性炎癥發生。

1.2B細胞

臨床一致認為，B細胞在類風濕性關節炎發病機制中有著重要的參與作用，B細胞所分泌的類風濕因子（rheumatoid factor，RF），屬臨床發現與該病相關的首要因子。類風濕性關節炎與其變形IgG結合產生免疫復合物，之后在沉積在滑膜，致使病癥出現，在激活C5a后該因子會迅速的活化炎性細胞注入患者的關節之中，并釋放大量的蛋白水解酶（protease，proteinase），最終導致組織炎癥遭遇侵害，出現血管炎。

B細胞利用HLA-DR4以及抗原特性T細胞的相互作用，進一步發展出了TNF-a的形成，進一步激活去發展處了更多巨噬細胞。王紹文等發現，一旦B細胞的功能出現衰竭，給SCID小鼠靜注CD4-T細胞后，并不會患有類風濕性關節炎，這也提示該病的產生非常依賴于功能B細胞的存在，這也是病癥發病的必備條件。

1.3巨噬細胞

該細胞屬明確的抗原提呈細胞（APC），并利用CD40、CD8086等刺激分子進一步激活T細胞。該細胞一般會大量存在于患者的關節滑膜、軟骨血管中，隨著并且的發展該細胞的數量也會劇增。在其被活化之后，會導致MHC Ⅱ的分子表達，形成前炎性細胞活素、趨化因子等，進一步加劇炎癥的程度。

2類風濕性關節中的分子水平

2.1 IL-1與TNF-X

粟深偉，陸進明證實，IL-1與TNF-X在類風濕性關節的發病機制中發揮著重要的參與作用，無論是單核細胞抑或巨噬細胞均有條件形成IL-1因子，關節滑膜細胞也可以產生IL-1，其可進一步刺激上述所提及的T細胞、B細胞，導致纖維母細胞大量的增加并活化破骨細胞，形成前列腺E2、膠原酶等。TNF-X則可導致軟骨的吸收破損，推動纖維細胞增生。類風濕性關節炎患者外周血、關節滑膜液內都普遍存在膠原酶，使得軟骨組織遭遇侵害。

史曼發現，不管是在類風濕性關節炎的試驗動物抑或是患者中，IL-1β受體，均屬非常關鍵的抗炎機制，并觀察出如這一受體缺失，會導致患者病癥的加重，并且可能會使該病呈自發發展的趨勢。

2.2 IL-15與IL-17

一般意義上，關節滑膜液IL-15能夠在IL-2消失的狀態中活化T細胞，并進一步分泌成TNF-β。有學者通過IL-15受體2鏈接受DBA小鼠，結果得知IL-15Ra可以隔絕經過軟骨膠原誘導的DBA小鼠產生類風濕性關節炎模型。在類風濕性關節炎患者的關節病灶中IL-15與IL-17基本屬于協同關系作用，前者能夠誘導后期激發出促炎性細胞因子特性，例如IL-17能夠在活化關節滑膜細胞并釋放諸多炎性介質IL-8、IL-15、GM-CSP、PGE。故而，IL-15利用環孢菌素A、類固醇敏感路徑，導致IL-17的大量分泌。

綜上所述，類風濕性關節炎免疫治療是基于當前研究理論基礎上新興的治療手段，并獲得了極大進展。但其病因機制尚無確切判定，還需各醫學界同仁進一步深入研究。