阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦卒中有效性和安全性的Meta分析

吳燕子 葉珊 劉芳

中圖分類號R973+.2

文獻標志碼A

文章編號 1001-0408（2020）02-0227-07

DOI

10.6039/j .issn. 1001-0408.2020.02.19

摘要 目的：系統評價阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦卒中的有效性和安全性。方法：計算機檢索C ochrane圖書館、PubMed、Embase、Clinical trials.gov、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫和中國知網等，收集阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板（以下簡稱“雙抗“，試驗組）對比阿司匹林或氯吡格雷單用抗血小板（以下簡稱“單抗”，對照組）治療進展性腦卒中的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料后采用Cochrane系統評價員手冊5.2推薦的偏倚風險評估工具評價文獻質量，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入27項RCT，共計2 854例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于阿司匹林單抗組[RR=1.31，95% Cl（ 1.26，1.37），P<0.00001]，神經功能缺損（NDS）評分顯著低于對照組[MD= - 3.80，95% Cl（- 5.30，- 2.30），P<0.000 01]，美國國立衛生研究院腦卒中量表評分顯著低于阿司匹林單抗組[MD= - 3.72，95%Cl（-5.25，-2.20），P<0，000 01]及氯吡格雷單抗組[MD= - 2.44，95% Cl（- 4.14，- 0.73），P= 0.005];亞組分析結果顯示，試驗組患者治療14 d后[MD= - 2.19，95% Cl（- 3.11，- 1.27），P<0.000 011、治療15 d后[MD= - 5.73，95% Cl（-10.65，- 0.81），P=0.02]、治療28d后[MD= - 3.45，95 %Cl（-4.24，- 2.67），P<0.00001]NDS評分均顯著低于對照組。試驗組與氯吡格雷單抗組患者有效率、與阿司匹林單抗組及氯吡格雷單抗組不良反應發生率、與阿司匹林單抗組及氯吡格雷單抗組出血事件發生率、與對照組患者死亡率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療進展性腦卒中，在短期內可提高患者療效，改善其神經功能缺損癥狀，但不能降低治療期間的不良反應發生風險及死亡率。

關鍵詞 阿司匹林;氯吡格雷;進展性腦卒中;有效性;安全性;Meta分析

進展性腦卒中是指缺血性腦卒中發病數小時或數天內患者神經功能出現顯著惡化，并伴有意識水平下降、神經功能缺損加重的一種腦卒中臨床亞型[1]，其發生率高達12%～42%，具有高發病率、高致殘率、高致死率的特點[2]。進展性腦卒中是多種病理生理機制共同作用的結果，尤其與大動脈粥樣硬化基礎上的動脈狹窄及閉塞引起的血流動力學改變密切相關[3]。大動脈粥樣硬化可導致血管內血栓形成、血管狹窄和終末腦血管灌注壓降低，是引起進展性腦卒中的危險因素之一[4]。因此，抗血小板治療在進展性腦卒中的癥狀控制與改善中具有至關重要的作用。

小劑量阿司匹林可通過抑制環氧化酶來減少血栓素A2（TXA2）的生成，對TXA2誘導的血小板聚集產生不可逆的抑制作用，從而起到抗血栓的作用[5]。氯吡格雷是一種前體藥物，其活性代謝產物可選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板P2Y12受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，從而抑制血小板聚集[5]。阿司匹林與氯吡格雷均為腦梗死患者抗血小板治療的一線藥物[6]，但《急性缺血性卒中的早期管理》[7]和《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018》>[8]中均未推薦進展性腦卒中的抗血小板治療方案，且目前關于進展性腦卒中的臨床研究較少，因此阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板（以下簡稱“雙抗”）治療進展性腦卒中的有效性及安全性仍有待驗證。基于此，本研究通過Meta分析對阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦卒中的有效性和安全性進行評價，旨在為臨床治療提供循證依據。

l 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）;無論是否采用分配隱藏或盲法;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象進展性腦卒中患者，均符合《各類腦血管疾病診斷要點》[9]、《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[8]中的相關診斷標準，并在發病1周內進行性或階梯性加重。患者種族、性別和年齡不限。

1.1.3 干預措施確診為進展性腦卒中后即開始治療，試驗組患者給予阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療;對照組患者給予阿司匹林或氯吡格雷單抗治療（指單用阿司匹林或氯吡格雷治療）。療程2周～1個月。

1.1.4 結局指標①有效率;②神經功能缺損評分（NDS）;③美國國立衛生研究院腦卒中量表評分（NI-HSS）;④治療期間死亡率;⑤不良反應發生率;⑥出血事件發生率。療效判定標準——基本治愈：癥狀和體征基本恢復正常，NDS評分減少91%～100%;顯效：癥狀和體征基本恢復60%以上，NDS評分減少50%～90%;好轉：癥狀和體征基本恢復20%以上，NDS評分減少15%～49%;無效：癥狀和體征恢復小于20%甚至惡化，NDS評分減少小于15%[10]。有效率=（基本治愈例數+顯效例數+好轉例數）/總例數X100%。

1.1.5 排除標準①無有效數據的文獻;②重復發表的文獻;③非中國科技核心期刊收錄的文獻;④以評價雙抗二級預防效果為目的的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Clinical trials.gov、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫和中國知網等。英文檢索詞為“Aspirin”“Clopidogrel”“Dual antiplatelet”“DAPT”“Progressing stroke”“Stroke in progression”“Progres sivestroke”“Cerebrovascular diseases"“Apoplexy"“Ischemicstroke”“Cerebral infarction"“Brain vascular accident";中文檢索詞為“阿司匹林”“拜阿司匹林”“拜阿司匹靈”“氯吡格雷”“波立維”“雙重抗血小板”“雙抗”“進展性腦卒中”“進展性腦梗死”“進展性腦栓塞”“腦血管疾病”“腦血管意外”。采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索。檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年9月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如有分歧則與第3位研究者共同討論決定最終方案。提取資料包括第一作者、發表年份、患者例數、性別、年齡、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.2推薦的偏倚風險評估工具對納入研究質量進行評價，具體包括：隨機方法;分配隱藏;盲法;結果數據的完整性;選擇性報道研究結果;其他偏倚來源等;采用“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”判斷評價結果[11]。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比（RR）或風險差（RD）及其95%置信區間（CI）表示;計量資料采用均數差（MD）及其95%CI表示。納入研究結果間的異質性采用X2檢驗。若各研究間無統計學異質性（P≥0.1，I2<50%），采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型進行分析，若分析結果異質性較大或無法消除時可進行敏感性分析或亞組分析。采用倒漏斗圖評價發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。2 結果2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢得到相關文獻481篇，剔除重復發表的文獻、閱讀文題和摘要后，進一步閱讀全文，最終納入27篇文獻[12-38]，共計2 854例患者，其中試驗組1 397例、對照組1 457例。文獻篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

所有研究[12-38]均為RCT，均報道了患者基線情況;7項研究[17.23.27.32.34.37-38]僅描述了隨機方法;1項研究[21]描述了盲法，為隨機對照雙盲試驗;6項研究[12.16.20.30.32.34]結果數據完整，詳見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率

（l）試驗組與阿司匹林單抗組的有效率。有24項研究[12-23.25-28.30-35.37-38]報道了試驗組與阿司匹林單抗組的有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.72，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于阿司匹林單抗組[RR=1.31， 95%CI（1.26， 1.37） ，P<0.00001]。

（2）試驗組與氯吡格雷單抗組的有效率。有2項研究[14，20]報道了試驗組與氯吡格雷單抗組的有效率，各研究間有統計學異質性（P=0.06，I2=73%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者有效率比較差異無統計學意義[RR=1.44，95%CI（1.00，2.09） ，P=0.05]。

2.3.2 NDS評分

有9項研究[13，15-16，18.20-23，27]報道了NDS評分，對照組均為阿司匹林單抗，各研究間存在較大的統計學異質性（P<0.00001，I2=86%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者NDS評分顯著低于對照組[MD= - 3.80，95% CI（- 5.30，- 2.30），P<0.000 01]。

按療程進行亞組分析。①治療14 d。有4項研究[16，18，20，22]報道了治療14 d的NDS評分（有2項研究[16，20]療程為28 d，但在治療14 d時評價了NDS評分，故有4項研究報道了治療14 d的NDS評分），結果顯示，治療14 d后試驗組患者NDS評分顯著低于對照組[MD=-2.19， 95%CI（- 3.11，- 1.27），P<0.000 01]。②治療15 d。有2項研究[23.27]報道了治療15 d的NDS評分，結果顯示，治療15d后試驗組患者NDS評分顯著低于對照組[MD= -5.73，95%CI（ -10.65，- 0.81），P=0.02]。③治療28 d。有5項研究[13，15-16.20-21]報道了治療28 d的NDS評分，結果顯示，治療28 d后試驗組患者NDS評分顯著低于對照組[MD= -3.45， 95%CI（-4.24，- 2.67），P<0.000 01]。亞組分析結果詳見表3。

2.3.3 NIHSS評分

（l）試驗組與阿司匹林單抗組的NIHSS評分。有11項研究[17.19.24-25， 28-32.35，37]報道了試驗組與阿司匹林單抗組的NIHSS評分，各研究間存在較大的統計學異質性（P<0.000 01，I2=96%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著低于阿司匹林單抗組[MD= - 3.72，95% CI（- 5.25，-2.20），P<0.000 01]。

（2）試驗組與氯吡格雷單抗組的NIHSS評分。有2項研究[30.36]報道了試驗組與氯吡格雷單抗組的NIHSS評分，各研究間有統計學異質性（P= 0.14，I2=55%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著低于氯吡格雷單抗組[MD= -2.44， 95%CI（ -4.14，- 0.73），P=0.005].

2.3.4 死亡率

有6項研究[12.16.20.30.32.34]報道了治療期間死亡率，各研究間無統計學異質性（P=0.41，I2=1%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，兩組患者治療期間死亡率比較差異無統計學意義[RD=-0.02，95%CI（-0.04， 0.01） ，P=0.15]。

2.3.5 不良反應發生率

（l）試驗組與阿司匹林單抗組的不良反應發生率。有22項研究[12-16.18.20-32.34.37-38]報道了試驗組與阿司匹林單抗組的不良反應發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.65，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發生率（含各類出血事件）比較差異無統計學意義[RD=0.01，95%CI（-0.01， 0.03） ，P=0.35]。

（2）試驗組與氯吡格雷單抗組的不良反應發生率。有2項研究[14.30]報道了試驗組與氯吡格雷單抗組的不良反應發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.68，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義[RD= 0.01， 95% CI（ - 0.06. 0.08），P=0.77]。

2.3.6 出血事件發生率

（l）試驗組與阿司匹林單抗組的出血事件發生率。有22項研究[12-16.18.20-32.34.37-38]報道了試驗組與阿司匹林單抗組的出血事件發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.79，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，兩組患者出血事件發生率比較差異無統計學意義[RD=0.01，95% CI（- 0.00，0.03），P=0.07]。

（2）試驗組與氯吡格雷單抗組的出血事件發生率。有2項研究[l4.30]報道了試驗組與氯吡格雷單抗組的出血事件發生率，各研究間無統計學異質性（P=0.61，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，兩組患者出血事件發生率比較差異無統計學意義[RD= 0.03， 95% CI（ - 0.02， 0.09），P=0.26]。

2.4 敏感性分析

以試驗組與阿司匹林單抗組的NIHSS評分為指標進行敏感性分析，逐個剔除納入研究后，結果顯示剔除后的合并效應值未發生方向性改變，提示本研究結果基本穩定，詳見表4。

2.5 發表偏倚

以有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖12。結果顯示，倒漏斗圖基本對稱，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

阿司匹林和氯吡格雷是兩種不同作用機制的抗血小板藥物，均為腦卒中抗血小板治療及二級預防的一線藥物[6]。CHANCE研究結果以及快速評價腦卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）預防早期復發的研究結果顯示，發病后24 h內給予阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療，可降低輕度腦卒中和TIA患者90 d內腦卒中的復發風險，且未增加顱內出血的發生風險[39-40]，故該方案已作為《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》中的I A級推薦[8];但有研究認為，隨著雙抗治療時間的延長，出血風險也可能會相應增加[41]。

本研究結果顯示，進展性腦卒中發生后1個月內使用阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療較阿司匹林或氯吡格雷單抗治療，可顯著改善患者神經功能缺損癥狀，但并不能降低患者短期內的死亡率。安全性方面，短期內阿司匹林聯合氯吡格雷方案與阿司匹林或氯吡格雷單抗治療比較，其不良反應和出血事件發生率的差異均無統計學意義。由于本研究納入的樣本量較小，且未對患者進行長期隨訪，因此未能得出阿司匹林聯合氯吡格雷治療對患者遠期死亡率的影響。

進展性腦卒中的發病機制復雜、病因多樣，如前循環或后循環缺血、出血、梗死等[42]。而本文納入的研究未嚴格按急性腦卒中Org10172治療試驗病因或發病機制分型篩選患者，因此患者未覆蓋所有的進展性腦卒中類型，故阿司匹林聯合氯吡格雷治療方案適用的最佳患者類型仍有待進一步研究。本研究中，在進展性腦卒中發病早期給予阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療是安全有效的，但最佳的治療時機和療程并未明確，遠期獲益也尚未清楚。后續的研究應進一步細分患者類型、延長隨訪時間，以獲得更全面的數據，為臨床治療提供更可靠的證據。

本研究尚存在一定的局限性：（l）僅納入已發表的文獻，未獲得未發表的研究資料;（2）由于納入的原始研究缺乏長期隨訪數據，故本研究尚不能獲得阿司匹林聯合氯吡格雷長期雙抗治療的療效與安全性;（3）納入的研究僅針對中國人群，用藥人群具有一定的局限性;（4）納入研究的質量欠佳，導致本研究結果可能存在設計和實施偏倚;（5）納入的研究中兩組患者的給藥劑量和療程不盡相同，可能會帶來一定偏倚。因此，本文結論有待更多大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2019-06-06修回日期：2019-10-31）

（編輯：陳宏）

△基金項目：江蘇省自然科學基金資助項目（No.BK20180292）;北京大學第三醫院回國人員啟動基金項目（No.Y73517-01）

*主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：025-80860196。E-mail： wuyanzi89@126.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、循證醫學。電話：010-82266682.E-mail：liufang8-111@163.com