多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的Meta分析及治療策略

杜豐+續暢+黃鳳+沈素

[摘要] 目的 采用薈萃分析系統評價多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效。 方法 通過檢索CNKI、CBM、VIP、萬方及美國PubMed數據庫，收集多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的隨機對照試驗，采用RevMan 5.3軟件進行薈萃分析。 結果 共納入文獻6篇，患者累計573例。分析結果顯示，多索茶堿聯合布地奈德可顯著提高支氣管哮喘患者肺通氣相關的第一秒用力呼氣容積與肺活量（P<0.01），但對用力肺活量無明顯改善作用（P>0.05），而兩藥聯用可顯著提高治療支氣管哮喘的總有效率（P<0.01）。 結論 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘總體有效。

[關鍵詞] 多索茶堿；布地奈德；支氣管哮喘；Meta分析；治療策略

[中圖分類號] R562.25 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）23-0074-04

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effects of doxofylline combined with budesonide in the treatment of bronchial asthma by Meta-analysis. Methods The randomized control trails of treating bronchial asthma by doxofylline combined with budesonide were collected through searching CNKI， CMB， VIP， Wanfang and PubMed. RevMan 5.3 software was adopted for the Meta-analysis. Results A total of 6 literatures were enrolled with 573 patients. The forced expiratory volume in one second and vital capacity was significantly improved by the application of doxofylline combined with budesonide（P<0.01） shown by the result of analysis， however， no obvious improvement was seen in the forced vital capacity（P>0.05）. The total effective rate of treating bronchial asthma was significantly increased by the combination of two drugs（P<0.01）. Conclusion Doxofylline combined with budesonide is overall effective in treating bronchial asthma.

[Key words] Dxofylline； Budesonide； Bronchial asthma； Meta-analysis； Treatment strategy

支氣管哮喘（bronchial asthma）是指由多種炎性細胞介導的慢性變態反應性氣道炎癥疾病[1]。該病的主要臨床癥狀為胸悶、咳嗽、喘息、胸痛、乏力、呼吸困難等[2]。支氣管哮喘是呼吸系統最為常見的慢性疾病之一，據流行病學調查顯示，我國14歲以上人群的支氣管哮喘發病率為1.24%，14歲以下人群的支氣管哮喘發病率為3.02%，目前患病總人數約為2000萬，由此造成的醫療費用約為600億元/年[3]。由此可見，支氣管哮喘作為我國的高發疾病，不僅嚴重影響患者的生存質量，更給患者的家庭帶來巨大的經濟負擔。但目前為止，該病的發病機制尚不十分明確，也未有能夠徹底治愈該病的藥物。因此，對支氣管哮喘的機制及藥物研究已成為當下的重點及難點，而我國的醫務人員通過在臨床實踐中不斷探索與創新，獲得了大量的臨床一手資料。

多索茶堿（doxofylline），化學式為C11H14N4O4[4]，臨床主要用于緩解支氣管哮喘、喘息性慢性支氣管炎等由支氣管痙攣引起的呼吸困難[5]。布地奈德（budesonide），化學式為C25H34O6，作為一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素，可治療各類型哮喘性支氣管炎及支氣管哮喘[6]。兩藥均是治療支氣管哮喘的常用藥物，近年來我國醫務人員嘗試將兩藥聯用治療支氣管哮喘并取得了卓越的療效，為進一步明確兩藥聯用在治療支氣管哮喘方面的作用，筆者對近10年內多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘方面的臨床研究進行了地毯式檢索，并對符合條件的納入文獻進行了薈萃分析（Meta分析），從而用循證醫學方法評價多索茶堿聯合布地奈德在治療支氣管哮喘方面的有效性與安全性，為臨床治療支氣管哮喘提供可靠的數據支持與合理化的用藥方案。

1 資料與方法

1.1檢索策略

根據由Cochrane協作網發布的文獻檢索策略，中文數據庫以“多索茶堿”、“布地奈德”、“支氣管哮喘”為檢索詞，檢索萬方、中國知網、維普、中國生物醫學文獻數據庫；英文數據庫以“doxofylline”、“budesonide”、“bronchial asthma”為檢索詞，檢索由美國國立醫學圖書館提供的PubMed數據庫，檢索時間設置為建庫至2016年5月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 已公開刊登的多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的隨機對照試驗（RCT）文獻，不限文種，不限地域。

1.2.2研究對象 臨床診斷為支氣管哮喘的患者，不限種族、年齡、性別、病程與地域。

1.2.3治療措施 各組患者在治療前均未服用任何與支氣管哮喘相關的藥物，觀察組均為在抗感染、吸氧等基礎治療的同時聯合多索茶堿靜脈滴注及布地奈德霧化吸入治療，對照組均為僅進行抗感染、吸氧等基礎治療，治療周期不低于7 d。

1.2.4 結局指標 結局指標需包含治療支氣管哮喘的總有效率及反映肺通氣功能變化的第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、肺活量（vital capacity，VC）及用力肺活量（forced vital capacity，FVC）。

1.2.5 排除標準 ①觀察類研究；②數據經重復報道的文獻；③病例報告、綜述、經驗總結、文摘類文獻；④細胞或動物等基礎醫學研究；⑤未公開發表的研究；⑥無法獲得全文的文獻；⑦樣本量<10的研究。

1.3統計學方法

參考“隨機對照臨床試驗的Meta分析規范報告（QUOROM）[7]”的要求，使用RevMan 5.3軟件對文獻進行數據分析。所有文獻以樣本量、總有效率、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、肺活量（VC）及用力肺活量（FVC）值作為分析數據，各效應量均以95%可信區間（95%CI）表示。采用Chi2檢驗作為各納入文獻間異質性的檢驗方法，若各研究間I2≤50%，P≥0.1，則表明無統計學異質性，選用固定效應模型進行分析；若各研究間I2>50%，P<0.1，則表明存在統計學異質性，需分析導致文獻間異質性的原因，選用隨機效應模型進行合并分析。最終分析結果以森林圖（forest plot）表示，發表偏倚分析結果以倒漏斗圖（funnel plot）表示。P<0.05表示差異具有統計學意義，P<0.01表示差異具有高度統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況

如圖1所示，檢索CBM、CNKI、VIP、萬方及美國的PubMed數據庫，相關文獻共計114篇。通過閱讀文題及摘要而剔除的觀察類研究、綜述、文摘、病例歸納、重復題錄、經驗總結、實驗與基礎醫學及無法下載全文的文獻共計89篇，其余25篇均下載全文。閱讀全文后，剔除非RCT文獻、數據重復報道文獻及結局指標與本研究不符的文獻19篇。最終納入文獻共6篇，最大樣本量為150例，最小樣本量為47例，總樣本量為573例。。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 第一秒用力呼氣容積（FEV1）的Meta分析 如圖2所示，Chi2檢驗結果顯示，I2=16%（<50%），P=0.31（>0.1），表明各文獻間無異質性，因此選用固定效應模型進行分析。由森林圖可見，在基礎治療的同時，多索茶堿聯合布地奈德治療的支氣管哮喘患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）顯著高于僅進行基礎治療的支氣管哮喘患者[WMD=0.28，95%CI（0.25，0.32），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.2 肺活量（VC）的Meta分析 如圖3所示，Chi2檢驗結果顯示，I2=60%（>50%），P=0.03（<0.1），表明各文獻間有異質性，因此選用隨機效應模型進行合并分析。由森林圖可見，在基礎治療的同時，多索茶堿聯合布地奈德治療的支氣管哮喘患者的肺活量（VC）顯著高于僅進行基礎治療的支氣管哮喘患者[WMD=0.53， 95%CI（0.45，0.62），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.3 用力肺活量（FVC）的Meta分析 如圖4所示，Chi2檢驗結果顯示，I2=96%（>50%），P<0.00001（<0.1），表明各文獻間有異質性，因此選用隨機效應模型進行合并分析。由森林圖可見，在基礎治療的同時，多索茶堿聯合布地奈德治療的支氣管哮喘患者的用力肺活量（FVC）與僅進行基礎治療的支氣管哮喘患者無顯著性差異[WMD=0.24，95%CI（-0.03，0.51），P=0.08（>0.05）]。

2.2.4 總有效率的Meta分析 如圖5所示，Chi2檢驗結果顯示，I2=0%（<50%），P=0.53（>0.1），表明各文獻間無異質性，因此選用固定效應模型進行分析。由森林圖可見，在基礎治療的同時，多索茶堿聯合布地奈德治療的支氣管哮喘患者的總有效率顯著高于僅進行基礎治療的支氣管哮喘患者[WMD=1.18，95%CI（1.11，1.26），P<0.00001（<0.01）]。

3 討論

3.1 對支氣管哮喘臨床研究進行Meta分析的必要性

Meta分析是對相互獨立的且具有相似研究目的、研究方法及研究對象的多個研究進行系統評價與定量分析的統計學方法[14]。目前，支氣管哮喘的發病原因、致病機制、治療策略與治療藥物的選擇均不十分明確，且嚴重損害患者的呼吸系統，降低患者的生活質量，故對支氣管哮喘的機制及藥物研究已成為當前的研究重點及難點[15-17]。近年來，我國醫務人員在臨床實踐中，對部分支氣管哮喘治療藥物進行聯合應用，并收集到豐富的臨床數據。對以上文獻進行薈萃分析，一方面能夠減小單一臨床研究的片面性與偶然性，另一方面還可以對多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的有效性做出科學、正確、準確的評價[18-21]。

3.2納入文獻間異質性產生的原因分析

本研究對FEV1及總有效率的Chi2檢驗結果顯示，各納入文獻間無統計學異質性；而對VC及FVC的Chi2檢驗結果顯示，各納入文獻間具有統計學異質性。通過對各納入文獻的臨床觀察方法，推測導致文獻間存在異質性的原因應該有以下幾點：①多索茶堿、布地奈德的用量及療程有所不同；②各納入文獻的基礎治療方案均以抗感染、吸氧為主，但所涉及到的藥物品種、用法用量、劑型及生產廠家等均未提及；③多索茶堿及布地奈德的生產廠家及規格均不相同或未提及；④用于檢測FEV1、VC及FVC的儀器均未提及；⑤各文獻所收集的支氣管哮喘患者的病程均不同或未提及；⑥各文獻所收集的支氣管哮喘患者的男女比例、年齡段及其他基礎疾病均不同或未提及。

3.3 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的療效分析

由上述分析結果可知，支氣管哮喘患者在多索茶堿靜脈滴注聯合布地奈德霧化吸入治療7 d以上時，患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）及肺活量（VC）均顯著高于僅進行基礎治療的患者（P<0.01）；而患者的用力肺活量（FVC）與僅進行基礎治療的患者無顯著性差異（P>0.05），分析文獻可知，在嚴亞軍[12]、何清[11]、林強[9]及黎三明[10]的研究中觀察組的FVC均顯著高于對照組，僅裴旭東[13]的研究中觀察組的FVC顯著低于對照組，但觀察組患者的總有效率仍顯著高于對照組（P<0.01）。

由此可見，在肺通氣方面，多索茶堿聯合布地奈德可顯著提高支氣管哮喘患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）及肺活量（VC），但兩藥對用力肺活量（FVC）的作用還有待考究。而在總有效率方面，提示多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘總體有效。

3.4 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的治療策略

多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的療效肯定，兩藥聯用可能成為該病的新型治療策略。由納入文獻可知，各研究者對多索茶堿的用法用量大部分為0.2 g靜脈滴注（1次/d），而布地奈德的用法用量大部分為0.5 mg霧化吸入（2次/d），基礎治療以抗感染、吸氧為主，治療平均周期為12.8 d。

誠然，本文僅肯定了多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效，但并未對兩藥聯用后對用力肺活量（FVC）有何影響進行深入探討。今后，本課題組將對多索茶堿聯合布地奈德對FVC的影響進行深入的臨床研究，以完善兩藥在治療支氣管哮喘方面的臨床資料。

[參考文獻]

[1] Harada M，Hirota T，Jodo AI，et al. Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma[J]. Amercian Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology，2011，44（6）：787-793.

[2] Lee BJ，Jeung YJ，Lee YJ，et al. Increased S-nitrosothiol levels in non-asthmatic bronchitis compared with cough variant asthma[J]. Int Arch Allergy Immunol，2011，156（1）：99-103.

[3] 馮曉凱. 我國支氣管哮喘患病情況及相關危險因素的流行病學調查[D]. 北京協和醫學院，2014.

[4] 李萌，劉斐，孫松. 多索茶堿注射液的研究進展[J]. 中國醫藥指南，2014，12（28）：78-79.

[5] 李紅，周盛，許晶，等. 多索茶堿與常用藥物配伍穩定性研究進展[J]. 中國醫藥導刊，2015，17（11）：1176-1177.

[6] 吳君華，柳晨，裴元英. 布地奈德劑型的研究進展及其臨床應用[J]. 中國臨床藥學雜志，2007，16（1）：59-62.

[7] Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：The QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses[J]. Lancet，1999，354（9193）：1896-1900.

[8] 唐煥新，魏娜，馮力. 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘75例效果觀察[J]. 陜西醫學雜志，2015，44（1）：124.

[9] 林強. 布地奈德聯合多索茶堿治療老年支氣管哮喘的療效觀察[J]. 海峽藥學，2013，25（11）：120-121.

[10] 黎三明. 布地奈德聯合多索茶堿治療支氣管哮喘的療效觀察[J]. 臨床肺科雜志，2012，17（2）：262-263.

[11] 何清. 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的療效分析[J]. 現代診斷與治療，2014，25（1）：58-59.

[12] 嚴亞軍，楊娟，羅曉琴. 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效觀察[J]. 當代醫學，2016，22（14）：122-124.

[13] 裴旭東. 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘效果探討[J]. 牡丹江醫學院學報，2014，35（5）：43-44.

[14] Donna F，Jesse A，Sally C，et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology[J]. Journal of the American Medical Association，2000，283（15）：2008-2012.

[15] 尹繼峰. 多索茶堿聯合布地奈德對支氣管哮喘患者血清IL-17和IL-23變化的影響[J]. 當代醫學，2015，21（31）：130-131.

[16] 蔡高翔， 蘇冬菊，李彬斐. 多索茶堿聯合布地奈德霧化吸入治療對支氣管哮喘急性發作的療效觀察[J]. 哈爾濱醫科大學學報，2015，49（2）：149-152.

[17] 楊艷霞. 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效[J]. 臨床合理用藥，2016，9（4C）：8-9.

[18] 劉劍，宮英. 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效觀察[J]. 中國醫藥科學，2015，5（17）：110-112.

[19] 林晉浩. 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘急性發作療效觀察[J]. 中國衛生標準管理，2015，6（31）：103-105.

[20] 樸金善. 多索茶堿與布地奈德聯合治療支氣管哮喘的臨床分析[J]. 中國醫藥指南，2013，11（2）：236-237.

[21] 刑美蘋. 多索茶堿聯合布地奈德治療支氣管哮喘的安全性觀察[J]. 現代診斷與治療，2015，26（13）：2944-2945.

（收稿日期：2016-06-10）