多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的Meta分析及治療策略

杜豐+續(xù)暢+黃鳳+沈素

[摘要] 目的 采用薈萃分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效。 方法 通過(guò)檢索CNKI、CBM、VIP、萬(wàn)方及美國(guó)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析。 結(jié)果 共納入文獻(xiàn)6篇，患者累計(jì)573例。分析結(jié)果顯示，多索茶堿聯(lián)合布地奈德可顯著提高支氣管哮喘患者肺通氣相關(guān)的第一秒用力呼氣容積與肺活量（P<0.01），但對(duì)用力肺活量無(wú)明顯改善作用（P>0.05），而兩藥聯(lián)用可顯著提高治療支氣管哮喘的總有效率（P<0.01）。 結(jié)論 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘總體有效。

[關(guān)鍵詞] 多索茶堿；布地奈德；支氣管哮喘；Meta分析；治療策略

[中圖分類號(hào)] R562.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）23-0074-04

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effects of doxofylline combined with budesonide in the treatment of bronchial asthma by Meta-analysis. Methods The randomized control trails of treating bronchial asthma by doxofylline combined with budesonide were collected through searching CNKI， CMB， VIP， Wanfang and PubMed. RevMan 5.3 software was adopted for the Meta-analysis. Results A total of 6 literatures were enrolled with 573 patients. The forced expiratory volume in one second and vital capacity was significantly improved by the application of doxofylline combined with budesonide（P<0.01） shown by the result of analysis， however， no obvious improvement was seen in the forced vital capacity（P>0.05）. The total effective rate of treating bronchial asthma was significantly increased by the combination of two drugs（P<0.01）. Conclusion Doxofylline combined with budesonide is overall effective in treating bronchial asthma.

[Key words] Dxofylline； Budesonide； Bronchial asthma； Meta-analysis； Treatment strategy

支氣管哮喘（bronchial asthma）是指由多種炎性細(xì)胞介導(dǎo)的慢性變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥疾病[1]。該病的主要臨床癥狀為胸悶、咳嗽、喘息、胸痛、乏力、呼吸困難等[2]。支氣管哮喘是呼吸系統(tǒng)最為常見的慢性疾病之一，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)14歲以上人群的支氣管哮喘發(fā)病率為1.24%，14歲以下人群的支氣管哮喘發(fā)病率為3.02%，目前患病總?cè)藬?shù)約為2000萬(wàn)，由此造成的醫(yī)療費(fèi)用約為600億元/年[3]。由此可見，支氣管哮喘作為我國(guó)的高發(fā)疾病，不僅嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，更給患者的家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但目前為止，該病的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，也未有能夠徹底治愈該病的藥物。因此，對(duì)支氣管哮喘的機(jī)制及藥物研究已成為當(dāng)下的重點(diǎn)及難點(diǎn)，而我國(guó)的醫(yī)務(wù)人員通過(guò)在臨床實(shí)踐中不斷探索與創(chuàng)新，獲得了大量的臨床一手資料。

多索茶堿（doxofylline），化學(xué)式為C11H14N4O4[4]，臨床主要用于緩解支氣管哮喘、喘息性慢性支氣管炎等由支氣管痙攣引起的呼吸困難[5]。布地奈德（budesonide），化學(xué)式為C25H34O6，作為一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，可治療各類型哮喘性支氣管炎及支氣管哮喘[6]。兩藥均是治療支氣管哮喘的常用藥物，近年來(lái)我國(guó)醫(yī)務(wù)人員嘗試將兩藥聯(lián)用治療支氣管哮喘并取得了卓越的療效，為進(jìn)一步明確兩藥聯(lián)用在治療支氣管哮喘方面的作用，筆者對(duì)近10年內(nèi)多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘方面的臨床研究進(jìn)行了地毯式檢索，并對(duì)符合條件的納入文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析（Meta分析），從而用循證醫(yī)學(xué)方法評(píng)價(jià)多索茶堿聯(lián)合布地奈德在治療支氣管哮喘方面的有效性與安全性，為臨床治療支氣管哮喘提供可靠的數(shù)據(jù)支持與合理化的用藥方案。

1 資料與方法

1.1檢索策略

根據(jù)由Cochrane協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的文獻(xiàn)檢索策略，中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“多索茶堿”、“布地奈德”、“支氣管哮喘”為檢索詞，檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)；英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“doxofylline”、“budesonide”、“bronchial asthma”為檢索詞，檢索由美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館提供的PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間設(shè)置為建庫(kù)至2016年5月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 已公開刊登的多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，不限文種，不限地域。

1.2.2研究對(duì)象 臨床診斷為支氣管哮喘的患者，不限種族、年齡、性別、病程與地域。

1.2.3治療措施 各組患者在治療前均未服用任何與支氣管哮喘相關(guān)的藥物，觀察組均為在抗感染、吸氧等基礎(chǔ)治療的同時(shí)聯(lián)合多索茶堿靜脈滴注及布地奈德霧化吸入治療，對(duì)照組均為僅進(jìn)行抗感染、吸氧等基礎(chǔ)治療，治療周期不低于7 d。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)需包含治療支氣管哮喘的總有效率及反映肺通氣功能變化的第一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、肺活量（vital capacity，VC）及用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①觀察類研究；②數(shù)據(jù)經(jīng)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；③病例報(bào)告、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、文摘類文獻(xiàn)；④細(xì)胞或動(dòng)物等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究；⑤未公開發(fā)表的研究；⑥無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；⑦樣本量<10的研究。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

參考“隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析規(guī)范報(bào)告（QUOROM）[7]”的要求，使用RevMan 5.3軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有文獻(xiàn)以樣本量、總有效率、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、肺活量（VC）及用力肺活量（FVC）值作為分析數(shù)據(jù)，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。采用Chi2檢驗(yàn)作為各納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性的檢驗(yàn)方法，若各研究間I2≤50%，P≥0.1，則表明無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各研究間I2>50%，P<0.1，則表明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需分析導(dǎo)致文獻(xiàn)間異質(zhì)性的原因，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。最終分析結(jié)果以森林圖（forest plot）表示，發(fā)表偏倚分析結(jié)果以倒漏斗圖（funnel plot）表示。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

如圖1所示，檢索CBM、CNKI、VIP、萬(wàn)方及美國(guó)的PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)114篇。通過(guò)閱讀文題及摘要而剔除的觀察類研究、綜述、文摘、病例歸納、重復(fù)題錄、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、實(shí)驗(yàn)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及無(wú)法下載全文的文獻(xiàn)共計(jì)89篇，其余25篇均下載全文。閱讀全文后，剔除非RCT文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)及結(jié)局指標(biāo)與本研究不符的文獻(xiàn)19篇。最終納入文獻(xiàn)共6篇，最大樣本量為150例，最小樣本量為47例，總樣本量為573例。。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 第一秒用力呼氣容積（FEV1）的Meta分析 如圖2所示，Chi2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=16%（<50%），P=0.31（>0.1），表明各文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性，因此選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由森林圖可見，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療的支氣管哮喘患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）顯著高于僅進(jìn)行基礎(chǔ)治療的支氣管哮喘患者[WMD=0.28，95%CI（0.25，0.32），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.2 肺活量（VC）的Meta分析 如圖3所示，Chi2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=60%（>50%），P=0.03（<0.1），表明各文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。由森林圖可見，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療的支氣管哮喘患者的肺活量（VC）顯著高于僅進(jìn)行基礎(chǔ)治療的支氣管哮喘患者[WMD=0.53， 95%CI（0.45，0.62），P<0.00001（<0.01）]。

2.2.3 用力肺活量（FVC）的Meta分析 如圖4所示，Chi2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=96%（>50%），P<0.00001（<0.1），表明各文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。由森林圖可見，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療的支氣管哮喘患者的用力肺活量（FVC）與僅進(jìn)行基礎(chǔ)治療的支氣管哮喘患者無(wú)顯著性差異[WMD=0.24，95%CI（-0.03，0.51），P=0.08（>0.05）]。

2.2.4 總有效率的Meta分析 如圖5所示，Chi2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=0%（<50%），P=0.53（>0.1），表明各文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性，因此選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由森林圖可見，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療的支氣管哮喘患者的總有效率顯著高于僅進(jìn)行基礎(chǔ)治療的支氣管哮喘患者[WMD=1.18，95%CI（1.11，1.26），P<0.00001（<0.01）]。

3 討論

3.1 對(duì)支氣管哮喘臨床研究進(jìn)行Meta分析的必要性

Meta分析是對(duì)相互獨(dú)立的且具有相似研究目的、研究方法及研究對(duì)象的多個(gè)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與定量分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[14]。目前，支氣管哮喘的發(fā)病原因、致病機(jī)制、治療策略與治療藥物的選擇均不十分明確，且嚴(yán)重?fù)p害患者的呼吸系統(tǒng)，降低患者的生活質(zhì)量，故對(duì)支氣管哮喘的機(jī)制及藥物研究已成為當(dāng)前的研究重點(diǎn)及難點(diǎn)[15-17]。近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)務(wù)人員在臨床實(shí)踐中，對(duì)部分支氣管哮喘治療藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，并收集到豐富的臨床數(shù)據(jù)。對(duì)以上文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，一方面能夠減小單一臨床研究的片面性與偶然性，另一方面還可以對(duì)多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的有效性做出科學(xué)、正確、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)[18-21]。

3.2納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性產(chǎn)生的原因分析

本研究對(duì)FEV1及總有效率的Chi2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各納入文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；而對(duì)VC及FVC的Chi2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各納入文獻(xiàn)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。通過(guò)對(duì)各納入文獻(xiàn)的臨床觀察方法，推測(cè)導(dǎo)致文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性的原因應(yīng)該有以下幾點(diǎn)：①多索茶堿、布地奈德的用量及療程有所不同；②各納入文獻(xiàn)的基礎(chǔ)治療方案均以抗感染、吸氧為主，但所涉及到的藥物品種、用法用量、劑型及生產(chǎn)廠家等均未提及；③多索茶堿及布地奈德的生產(chǎn)廠家及規(guī)格均不相同或未提及；④用于檢測(cè)FEV1、VC及FVC的儀器均未提及；⑤各文獻(xiàn)所收集的支氣管哮喘患者的病程均不同或未提及；⑥各文獻(xiàn)所收集的支氣管哮喘患者的男女比例、年齡段及其他基礎(chǔ)疾病均不同或未提及。

3.3 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的療效分析

由上述分析結(jié)果可知，支氣管哮喘患者在多索茶堿靜脈滴注聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療7 d以上時(shí)，患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）及肺活量（VC）均顯著高于僅進(jìn)行基礎(chǔ)治療的患者（P<0.01）；而患者的用力肺活量（FVC）與僅進(jìn)行基礎(chǔ)治療的患者無(wú)顯著性差異（P>0.05），分析文獻(xiàn)可知，在嚴(yán)亞軍[12]、何清[11]、林強(qiáng)[9]及黎三明[10]的研究中觀察組的FVC均顯著高于對(duì)照組，僅裴旭東[13]的研究中觀察組的FVC顯著低于對(duì)照組，但觀察組患者的總有效率仍顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。

由此可見，在肺通氣方面，多索茶堿聯(lián)合布地奈德可顯著提高支氣管哮喘患者的第一秒用力呼氣容積（FEV1）及肺活量（VC），但兩藥對(duì)用力肺活量（FVC）的作用還有待考究。而在總有效率方面，提示多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘總體有效。

3.4 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的治療策略

多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的療效肯定，兩藥聯(lián)用可能成為該病的新型治療策略。由納入文獻(xiàn)可知，各研究者對(duì)多索茶堿的用法用量大部分為0.2 g靜脈滴注（1次/d），而布地奈德的用法用量大部分為0.5 mg霧化吸入（2次/d），基礎(chǔ)治療以抗感染、吸氧為主，治療平均周期為12.8 d。

誠(chéng)然，本文僅肯定了多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效，但并未對(duì)兩藥聯(lián)用后對(duì)用力肺活量（FVC）有何影響進(jìn)行深入探討。今后，本課題組將對(duì)多索茶堿聯(lián)合布地奈德對(duì)FVC的影響進(jìn)行深入的臨床研究，以完善兩藥在治療支氣管哮喘方面的臨床資料。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Harada M，Hirota T，Jodo AI，et al. Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma[J]. Amercian Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology，2011，44（6）：787-793.

[2] Lee BJ，Jeung YJ，Lee YJ，et al. Increased S-nitrosothiol levels in non-asthmatic bronchitis compared with cough variant asthma[J]. Int Arch Allergy Immunol，2011，156（1）：99-103.

[3] 馮曉凱. 我國(guó)支氣管哮喘患病情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)調(diào)查[D]. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2014.

[4] 李萌，劉斐，孫松. 多索茶堿注射液的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（28）：78-79.

[5] 李紅，周盛，許晶，等. 多索茶堿與常用藥物配伍穩(wěn)定性研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2015，17（11）：1176-1177.

[6] 吳君華，柳晨，裴元英. 布地奈德劑型的研究進(jìn)展及其臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2007，16（1）：59-62.

[7] Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：The QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses[J]. Lancet，1999，354（9193）：1896-1900.

[8] 唐煥新，魏娜，馮力. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘75例效果觀察[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44（1）：124.

[9] 林強(qiáng). 布地奈德聯(lián)合多索茶堿治療老年支氣管哮喘的療效觀察[J]. 海峽藥學(xué)，2013，25（11）：120-121.

[10] 黎三明. 布地奈德聯(lián)合多索茶堿治療支氣管哮喘的療效觀察[J]. 臨床肺科雜志，2012，17（2）：262-263.

[11] 何清. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的療效分析[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（1）：58-59.

[12] 嚴(yán)亞軍，楊娟，羅曉琴. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效觀察[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，22（14）：122-124.

[13] 裴旭東. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘效果探討[J]. 牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，35（5）：43-44.

[14] Donna F，Jesse A，Sally C，et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology[J]. Journal of the American Medical Association，2000，283（15）：2008-2012.

[15] 尹繼峰. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德對(duì)支氣管哮喘患者血清IL-17和IL-23變化的影響[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2015，21（31）：130-131.

[16] 蔡高翔， 蘇冬菊，李彬斐. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療對(duì)支氣管哮喘急性發(fā)作的療效觀察[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，49（2）：149-152.

[17] 楊艷霞. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效[J]. 臨床合理用藥，2016，9（4C）：8-9.

[18] 劉劍，宮英. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2015，5（17）：110-112.

[19] 林晉浩. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘急性發(fā)作療效觀察[J]. 中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2015，6（31）：103-105.

[20] 樸金善. 多索茶堿與布地奈德聯(lián)合治療支氣管哮喘的臨床分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（2）：236-237.

[21] 刑美蘋. 多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的安全性觀察[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2015，26（13）：2944-2945.

（收稿日期：2016-06-10）