兒童性早熟長期GnRHa治療問題的哲學思辨*

李全紅 郭 品 田 靖 張紅紅 張楊萍

目前，隨著物質生活日益豐富，伴隨營養改變、環境污染，中國性早熟發病率近年來不斷上升，兒童性早熟患病率僅次于肥胖癥，占內分泌疾病的第二位[1]。目前對于性早熟的治療，主要推薦使用促性腺激素釋放激素類似物(Gonadotropin releasing hormone analogue,GnRHa)治療[2]。這些藥物均為外源性的激素類似物，長期使用后對兒童有哪些近期或遠期的影響，是當前臨床實際工作中需要引起的注意，同時需要辯證看待及解決的問題。

1 性早熟是否需要長期GnRHa治療

性早熟是一種青春發育的異常，表現為青春期的特征如生長突增、生殖器官及性征的發育成熟等均比同年齡兒童明顯提前。一般認為，男童在9歲前，女童在8歲前呈現第二性征，并伴有體格的過速發育，稱為性早熟[2]。所有疾病均有輕重程度的區分，性早熟也不例外。不要一遇到兒童性早熟就如臨大敵，不分輕重緩急，不考慮患兒與家屬的意愿，一開始就直接使用GnRHa注射治療，違背自然力的規律，造成過度醫療。

我們必須清楚地認識到，性早熟并不是傳統意義上的疾病，如感染、中毒、癌癥等疾病，它并不會直接導致兒童身體的殘疾或危及生命。除去周圍人群態度及社會輿論等原因，并不會對兒童的身體健康造成過多的影響。

同時，我們人體有著自身抵御疾病的自然力，無論中醫還是西方醫學鼻祖，都將醫學定義為依靠人類自然力幫助人類渡過患病難關，治愈疾病最后還是要依靠人體自身的自然力來完成的[3]。

性早熟在一定程度上是可防可控的[4]。 在生活中改變不良生活方式，規律作息，積極戶外運動，避免接觸受污染及含激素食物，減少接觸電子產品、情感類電視以及書籍等時間及機會，引導兒童積極的、陽光的、向上的、樂觀的心理，可以在一定程度上減少性早熟的發病率及減輕病情的嚴重程度[5]。

2 長期GnRHa與長期中藥治療性早熟的利弊

性早熟指南推薦的藥物治療方案是GnRHa治療,在連續長期GnRHa給藥后，可觀察到促黃體生成素和卵泡刺激素的分泌量持續下降以及睪丸和卵巢的類固醇合成明顯減少，從而控制性發育進程，延遲骨骼成熟，從而達到治療性早熟、改善最終身高的目的。我國在20世紀90年代開始使用GnRHa治療性早熟，至今有30多年的臨床經驗，發現其療效確切，但對于藥物不良報道較少[6]，國外相對較多。其次，價格高昂，許多家長因各方面的原因不愿接受，選擇中醫藥治療。

有很多中醫著作中提及了性早熟的相關內容，早在《素問·上古天真論》中就明確指出：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”現代進行了本病的中醫學臨床與試驗研究認為：性早熟的發生多因疾病，過食某些滋補品、含生長激素飼料喂養的禽畜類食物，或誤服某些藥物，使陰虛火旺、相火妄動；或肝郁化火，導致“天癸”早至。治療多采用疏肝解郁、滋陰降火等法，均取得了較好的療效[7]。筆者所在醫院也曾自制“性早熟合劑”，對于性早熟早期及中期患兒，均取得很好的效果[8]。傳統的中醫藥治療性早熟，有其不良反應少、辨證施治、價格經濟、患兒及家屬易于接受等優點。

對于西藥注射劑治療性早熟，患兒及家屬的心理接受度通常不如中醫藥治療的高。這和我們國家的文化教育與傳承有關。中醫藥在中國有幾千年的歷史與傳承，我們不可否認中醫藥的貢獻與地位，但任何藥物，拋開治療對象的對比與參照物來談作用，都是空談。

民間有“是藥三分毒”的說法。這里的“藥”是指所有的藥物，包括中藥和西藥。有些人強化中藥的天然與作用，弱化其毒副作用，強化西藥的毒副作用而弱化其特有的作用和速效；相反，也有人比較推崇西藥，覺得中藥比較落后。我們要充分認識中藥與西藥治療性早熟所產生作用與不良反應的不同機制，有助于充分評估不同的治療方案，全面分析治療后患兒的所有反應，適當處理用藥問題，化解治療矛盾，規避治療風險，達到合理用藥的目的[9]。

由于青春成熟進程是動態的，對每個個體的判斷也應是動態的，一旦中樞性性早熟診斷確立。有研究顯示，在性腺功能不受抑制的前提下，經常性的有氧運動有助于女孩實現生長/成熟正平衡、改善成年身高的目標[10]。

對于輕度的性早熟，普遍認為只需要進行生活方式、飲食習慣等干預；對于中度性早熟，普遍認為生活方式干預加上中醫藥治療，對于生活方式干預及中醫藥治療無效后的性早熟，也應該考慮到患兒及家長意愿后，再采取GnRHa注射治療。對初評認為暫時不需治療者也需定期復查其身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案。

病例1:患兒，女，2012年1月10日出生，患兒1月前雙乳增大伴疼痛，伴身高無增長半年，父身高170cm,母身高160cm，兒童遺傳靶身高(158±8)cm，診斷為中樞性性早熟。目前患兒身高132cm,骨齡8歲。醫生建議改變飲食習慣，加強縱向運動，口服逍遙丸。1月后，乳房腫脹及疼痛消失。

這就表明性早熟早期，運用生活方式干預加上中醫藥治療的方式是可行的[7]。患兒及家屬也易于接受。

性早熟使用GnRHa的治療首先應明確治療范圍，并非所有性早熟患兒均需要GnRHa治療[11]。為達改善成年期終身高目的，適用指征為生長潛能明顯受損和同時還有剩余生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者[12]。

但目前仍存在過度治療的情況。

病例2:患兒，女，2006年5月14日出生，患兒一年前雙乳增大不伴疼痛，伴身高無增長半年，父身高160cm,母身高150cm，兒童遺傳靶身高(148±8)cm，目前身高148cm，診斷為中樞性性早熟。但父母對孩子身高的期望值過高，希望孩子一定要長到165cm以上，主動要求注射注射用曲普瑞林，醫生也給予開具藥物治療，治療6個月后發現身高停止增長4月，屬于違背自然規律的過度治療[13]。

病例3:患兒，女，2007年1月14日出生，患兒一年前雙乳增大不伴疼痛，伴身高無增長半年，父身高170cm,母身高160cm，遺傳靶身高(158±8)cm。診斷為中樞性性早熟。患兒骨齡已≥13歲，仍給予注射注射用曲普瑞林，治療6個月后發現身高基本停止增長，后才停止使用注射用曲普瑞林。屬于超范圍使用藥物的過度治療。

3 長期使用GnRHa后發生不良反應的正確處理

機體在自然狀態下分泌生理劑量促性腺激素釋放激素作用于下丘腦上的受體，刺激機體產生適量的激素以維持機體的正常生理作用。GnRHa是人工合成的長效激素，其藥效是天然促性腺激素釋放激素的35倍～100倍。用藥后可能會產生一系列不良反應，如心血管系統、精神神經系統、代謝/內分泌系統、胃腸道、泌尿生殖系統、骨骼肌肉系統等全身的不良反應，最終導致心悸、胃部不適、血糖升高、體重增加、卵巢囊腫、骨質丟失等[14]。

在國內，對使用GnRHa后發生的不良反應報道較少，國外報道相對較多。例如，歐洲藥品管理局藥物警戒工作組提出了GnRHa會增加發生抑郁癥或抑郁癥狀的風險；加拿大衛生部向醫療專業人員和患者發布信息，指出GnRHa會增加某些心臟病的風險；美國食品藥品管理局要求生產廠家修改說明書警示GnRHa會增和某些心血管疾病，包括心臟病發作、心源性猝死、中風發生的風險。并且，目前沒有研究對兒童使用GnRHa的糖尿病和心血管疾病風險進行評估。

通過對筆者所在醫院215例長期使用GnRHa治療病例的研究，結果發現中樞性性早熟兒童在使用GnRHa治療后的性激素水平、生長指標等均獲得了不同程度的改善，治療前后差異具有統計學意義(P<0.05)。215例病例中，女性210例，女童發生不良反應18例，不良反應總發生率為8.37%；男童5例，未發現明顯不良反應；少數民族10例，也未發現明顯不良反應。女童常見不良反應有：注射部位疼痛、硬結，發熱，陰道出血，陰道分泌物增加、惡心等，但同時也發現了4類說明書中未提及的問題類型，如骨齡控制不佳、生長速率減慢、肥胖、脫發等新發問題，具體病例情況如下。

病例4:患兒，女，一年前雙乳增大不伴疼痛，伴身高、體重增長加快，就診時骨齡為5.6歲(>實際年齡1.5歲)。使用醋酸曲普瑞林2年后發現，骨齡仍>實際年齡1.5歲。使用GnRHa后，骨齡仍控制不佳。

病例5:患兒，女，一年前雙乳增大不伴疼痛，伴身高體重增長加快，使用曲普瑞林治療6個月后發現身高停止增長3月。這就是使用GnRHa后導致生長速率減慢。

病例6:患兒，女，半年前雙乳增大不伴疼痛，就診時體重31kg 。使用曲普瑞林治療一年后發現體重增加明顯，治療18個月體重增長8kg。使用GnRHa后導致肥胖。

病例7：患兒，女，2周前雙乳增大不伴疼痛，身高、體重增長無加快，使用曲普瑞林治療18月后發現頭發脫落明顯，使用GnRHa后導致脫發。

目前有些醫生過于強化GnRHa抑制兒童性發育、改善最終身高的作用，而弱化其藥物本身帶來的不良反應及遠期影響。這其中有權威所引發的、謀利驅動下的及藥物萬能論導致的過度醫療的原因[13]，也有家長期望值過高的原因。

藥物與疾病的關系實際也是藥物與健康的關系。特別是對于20世紀80年代才上市使用，用于兒童身上才30多年的年輕藥物——GnRHa，更需要進行療效和不良反應的預估，即預估這個治療方案效果怎樣，不良反應的風險和后果怎樣。

4 辯證看待性早熟長期GnRHa治療面臨的問題

目前，確實存在性早熟發病率高的現象，適當干預可改善患兒成人期的最終身高,預防與性早熟可能相關的社會心理問題。但也存在一些因為各種原因導致GnRHa過度使用的情況。

針對這些情況，家長及醫生均應該正視性早熟的問題。一方面，家長要清楚地認識到，性早熟預防重于治療，重視人體自然力在疾病中的作用。需要從生活方式上改變，同時清楚認識到性早熟并不是傳統意義上的疾病。有些家長違背自然規律，對孩子身高寄予超高的希望，過分強化身高對孩子未來生活的影響，這種情緒也在影響著孩子，讓孩子產生高個才能有更好未來的想法，一旦身高不如人意，又產生自卑、氣餒甚至叛逆等現象。這就需要家長正視性早熟，性早熟需要科學規范的對待，即使未達到預期目標，也要引導兒童積極的、陽光的、向上的、樂觀的心理。

另一方面，臨床醫生在治療性早熟時需辯證施治，科學規范，盡量減少不必要的醫學干預，對于確實需要使用GnRHa治療的患兒，治療方案宜個體化，避免過度用藥，用藥期間密切關注患者的生理因素、體質因素、病理因素和人文因素等，在治療過程中發現療效不好或出現不良反應的時候，能綜合地、動態地分析可能影響藥物治療反應的內因和外因，并做好家長的宣傳教育與溝通工作。

5 結語

關于兒童使用GnRHa治療性早熟、改善終身高獲益的報道不一[15]，但長期使用GnRHa，對處于身體發育快速的兒童是否將會帶來一些新的問題，這是目前各類文獻中提及較少的問題，也是需要辯證看待及解決的問題。對于確實需要長期使用GnRHa時，應根據兒童的實際情況辨證施治。第一，對于性早熟，預防重于治療，需要早期診斷早期干預，重視人體自然力在疾病中的作用。第二，性早熟的治療方案需兼顧安全、有效、經濟、合理的原則，長期使用GnRHa需個體化用藥，避免過度用藥，用藥期間密切監護，全面分析治療后患兒的所有反應，適當處理用藥過程中的不良反應，化解治療矛盾，規避治療風險，達到合理用藥的目的[10]。第三，長期治療的過程中應考慮到藥物不良反應的耐受性、患兒身高的滿意度、依從性、生活質量、性發育與同齡人同期發育需求以及患兒家庭經濟情況等因素，運用循證醫學、藥物經濟學等方法尋找治療兒童性早熟更安全、有效、經濟的藥物和方法，如生活方式的干預、中藥、中西醫結合治療、聯合用藥等方法，能安全、有效地治療兒童性早熟，保護兒童身體健康。