甲氨蝶呤與阿糖胞苷鞘內注射致嚴重不良反應1例

計雅純，祁駿升

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，女，24歲。2019年7月29日到本院光谷院區血液內科就診，因確診“non-GCB彌漫性大B細胞淋巴瘤1年余，復治”收入院，入院體檢：體溫 36.5 ℃，心率 78 次·min-1，呼吸 20次·min-1，血壓 90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；患者訴精神、飲食欠佳，睡眠可，大小便正常。皮膚黏膜無黃染，無皮下瘀斑，左側鎖骨上淋巴結腫大，約2 cm×2 cm，質硬，活動度良好。雙肺聽診呼吸音清，無干濕啰音，心律整齊，心音正常，無雜音。腹壁柔軟，腹部無壓痛，無反跳痛。肝頸靜脈回流征陰性，腹部無包塊。肝濁音界存在，移動性濁音陰性，雙側腎區無叩痛。腸鳴音正常，聲調正常，無氣過水聲，無腹部血管雜音，無振水音，雙側下肢無水腫及皮疹。肌力、肌張力及感覺正常。

患者于2018年2月9日行左側腋窩腫塊切除術；既往有“乙型肝炎”多年，否認高血壓、糖尿病、冠心病等病史，否認結核、血吸蟲等傳染病史，無食物、藥物過敏史，無輸血史，預防接種史不詳。診斷為：惡性淋巴瘤(non-GCB彌漫性大B細胞淋巴瘤，自體造血干細胞移植序貫CART治療后)、慢性乙型肝炎。

2019年7月30日11：35，在無菌條件下行骨髓穿刺術，穿刺過程順利，術中術后無明顯不適；12：00，常規行腰穿，無菌條件下，浸潤麻醉，穿刺順利，留取腦脊液標本送檢。取阿糖胞苷(輝瑞制藥有限公司，批號：6385052，規格：0.1 g)50 mg，甲氨蝶呤(輝瑞制藥有限公司，批號：AF6925，規格為10 mL：1000 mg)10 mg，地塞米松(馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：181124-2，規格：5 mg)5 mg與0.9%氯化鈉注射液(武漢福星生物藥業有限公司，批號：190217301)配成溶液7 mL，鞘內緩慢注射。操作過程順利，術中術后無明顯不適。囑術后去枕平臥6 h。約15 min后，患者出現惡心伴輕度頭痛、頭暈、大汗等癥狀，當時查血壓為96/65 mmHg，血氧飽和度99%，急查動脈氣血、血電解質、血糖，予以吸氧，心電監測；予以鹽酸甲氧氯普胺注射液止吐及羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(商品名：萬汶)補液等對癥支持治療后，患者上述癥狀有所緩解。約15：30，患者意識不清，四肢不自主抖動，雙側瞳孔等大等圓，瞳孔對光反射遲鈍，對疼痛有反應，四肢肌力可，行神經系統檢查未見明顯陽性體征。聽診雙肺呼吸音清，心律齊，未及異常心音及雜音，立即予以心電監測示：血壓73/45 mmHg，心率78次·min-1，血氧飽和度95%。予以血管活性藥物多巴胺 10 mg靜脈推注，輔以多巴胺200 mg與0.9%氯化鈉注射液100 mL配伍，持續靜脈泵入，以維持血壓；予以促醒藥物(尼可剎米、洛貝林、納洛酮)，效果不佳；血氣分析結果提示患者2型呼吸衰竭，予以BIPAP呼吸機改善通氣，因患者處于淺睡眠狀態，遂轉入重癥監護病房(ICU)。18：25，患者先予面罩加壓給氧，予以咪達唑侖注射液(商品名：力月西)10 mg，靜脈推注，并行呼吸機輔助通氣，血氧飽和度逐漸上升并穩定在100%，血壓：82/45 mmHg，心率 86 次·min-1，繼續補液、升壓、抗感染等對癥治療。2019年8月1日，患者鎮靜狀態，可喚醒，氣管插管呼吸機輔助呼吸，心電監護示：心率86次·min-1，呼吸18 次·min-1，血壓125/64 mmHg，血氧飽和度100%。2019年8月2日，患者意識清楚，呼之能應，7：00予以試脫機，并行經氣管導管給氧監測，末梢血氧飽和度可維持>99%，9：10查動脈血氣分析pH值7.46，二氧化碳分壓(PaCO2)4.921 kPa，血氧分壓(PaO2)11.571 kPa，血氧飽和度100%，遂予以地塞米松靜脈推注，充分吸痰后為患者拔除氣管導管，行鼻導管給氧。11：18，患者呼吸功能恢復良好。2019年8月3日轉入血液內科繼續后續治療。

2 討論

彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現和預后等多方面具有很大異質性的惡性腫瘤[1]。甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三聯藥物鞘內注射是作為預防DLBCL高危患者中樞神經系統侵犯的重要手段，一般推薦使用4～8個療程[2]。但是三聯鞘內注射引起的不良反應屢見報道，輕微的包括惡心、嘔吐和發熱，嚴重會出現截癱、壞死性腦白質病和失明等，所以其安全性不容忽視[3]。曹洪富等[4]報道5例患者在三聯鞘內注射后引起了蛛網膜炎，臨床表現為頭痛、高熱、惡心、嘔吐、腦膜刺激征陽性。申紅霞等[5]報道1例白血病患兒在應用三聯鞘內注射6 h后出現煩躁、譫妄等精神癥狀。該案例中患者在鞘內注射3 h后出現低血壓休克、2型呼吸衰竭，分析可能原因如下。

甲氨蝶呤藥品說明書指出其可引起低血壓、呼吸困難、缺氧等不良反應，與本例不良反應中患者出現的癥狀較為吻合。同時，鞘內注射甲氨蝶呤還可引起中樞神經系統毒性，也曾報道在合用阿糖胞苷鞘內注射時出現嚴重神經系統不良反應，包括頭痛、麻痹、昏迷和卒中樣發作。阿糖胞苷是一種抗代謝藥物，在抗腫瘤藥物中是不良反應發生率較高的藥物之一，由于化療劑量強度增加所產生的不良反應已日益受到臨床上的廣泛關注。阿糖胞苷藥品說明書指出在常規治療時會出現呼吸困難、口咽困難等呼吸系統不良反應，這可能與患者出現的2型呼吸衰竭有關。按照國家藥品不良反應監測中心制定的關聯性評價標準[6]，患者此次不良反應的發生與甲氨蝶呤、阿糖胞苷有時間相關性，該不良反應符合兩藥已知的不良反應類型，患者停用可疑藥品后相關不良反應減輕。發生不良反應時患者聯合使用的其他藥物未見引起低血壓、呼吸困難等不良反應的記載或相關文獻報道。綜上所述，患者出現該不良反應與鞘內注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷的關聯性為“很可能”。

該患者出現嚴重不良反應也可能與個體敏感性、藥品因素有關。特異質反應是由藥物引起的一類遺傳性異常反應，發生在有遺傳性藥物代謝和反應變異的個體，是指個體對某些藥物特有的異常敏感性[7]。鞘內注射甲氨蝶呤聯合阿糖胞苷，作為預防中樞神經系統侵犯的重要手段已被廣泛應用，雖也有不良反應報道，但出現休克、呼吸衰竭的嚴重不良反應較為罕見。據患者自訴，患者曾于1年前行腰椎穿刺術，術后出現明顯不適但休息后有所好轉，遂未告知當時值班醫生。結合本次不良事件，考慮與患者個體體質有關。此外，不同廠家在生產同一種藥品時工藝流程可能會有所不同，添加的輔料也會有所差異。即使是同一廠家生產的藥品，不同批次之間也不是完全相同的。因此，不排除藥品因素導致的不良反應[8]。

鞘內注射化療藥物是治療中樞神經系統惡性腫瘤，以及預防腫瘤顱內轉移的常用方法，但其不良反應的發生屢見報道，鞘內注射化療藥物的安全性已經引起醫療界的廣泛關注[9]。減少和防范鞘內注射引起的不良反應，需要注意以下幾點：①規范鞘內注射的操作。必須嚴格掌握用藥時間間隔、注射速度和藥品劑量；②重視潛在的藥物過敏風險，詢問患者之前有無鞘內注射化療藥物出現不良反應的經歷。③盡可能選擇毒副作用小、安全性高、循證醫學證據充分的化療藥物。

綜上所述，本例患者用藥時出現嚴重不良反應，因搶救及時，治療得當，使患者脫離危險。甲氨蝶呤聯合阿糖胞苷鞘內注射不良反應發生率較高，但是本案例中出現的低血壓休克、2型呼吸衰竭較為罕見且后果嚴重，應引起臨床醫生高度重視，在相關治療中應仔細詢問藥物過敏史，仔細觀察用藥反應，盡量將不良反應發生率降至最低。本案中的搶救過程可為臨床救治提供參考，以降低醫療風險，保證患者安全。